Terapie T-DXd pro pacientky s karcinomem prsu s nízkým HER2 a metastázami v mozku (TUXEDO-4)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí být schopen porozumět účelu studie a mít podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF) před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Radiologicky dokumentovaný metastatický karcinom prsu s lokálně dokumentovaným HER2-nízkým stavem podle doporučení ASCO/CAP z roku 2018.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostní status (PS) 0-2.
6. Do studie nemohou být zařazeni účastníci s kontraindikací terapie T-DXd.
7. Nově diagnostikovaná nebo progredující TK bez indikace k okamžité lokální terapii.
8. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologických mozkových metastázách (RANO-BM).

9. Prezentace s jedním z následujících:

   • ≥1 léze mozku, měřitelná (≥10 mm na místní radiologické vyšetření) nebo;
   • Pacienti mohou nebo nemusí mít neléčenou LMD typu II podle kritérií Evropské asociace neuro-onkologie (EANO) – Evropské společnosti pro molekulární onkologii (ESMO).
10. Pacienti musí podstoupit ≥1 řadu systémové léčby v pokročilém nastavení.

11. Pacienti mají před zařazením na léčbu adekvátní vymývací období, definované jako:

    • lokální terapie (velký chirurgický zákrok a radioterapie) nebo léčba protilátkami ≥4 týdny;
    • cílená činidla, chemoterapie, malá molekula nebo protirakovinná hormonální terapie ≥ 3 týdny.
12. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % buď na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 28 dnů před zařazením.

13. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, jater, ledvin a koagulace:

    • Hematologické: bez krevních destiček, transfuze červených krvinek a/nebo podpory faktorem stimulujícím kolonie granulocytů během 7 dnů před první studijní léčebnou dávkou.
    • Jaterní: Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl; celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 3 u pacientů s jaterními metastázami nebo u pacientů s Gilbertovou chorobou v anamnéze); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN (≤ 5 u pacientů s jaterními metastázami); mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
    • Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

14. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 (v.5.0). Účastníci s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilí podle uvážení zkoušejícího.

    Poznámka: S výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta.

15. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (musí se zdržet heterosexuálního styku) nebo používání vysoce účinných antikoncepčních metod nebo dvou účinných antikoncepčních metod, jak je definováno v CSP, během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby, podle toho, co je delší. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček během celého období léčby studiem a po dobu 7 měsíců po posledním podání studovaného léku.
16. být muži, chirurgicky sterilní nebo souhlasili se skutečnou abstinencí (musí se zdržet heterosexuálního styku), nebo jejichž partnerky jsou ochotny souhlasit se skutečnou abstinencí nebo používat výše zmíněná bariérová antikoncepční opatření po celou dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. poslední podání studovaného léku. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po posledním podání studovaného léku.
17. Pacienti musí být schopni terapii tolerovat.
18. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Aktuální účast v další terapeutické klinické studii.
2. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny, jako je léčba protilátkami během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku; nebo cílená činidla, chemoterapie, malá molekula nebo protirakovinná hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
3. Pacientky mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu, karcinomu dělohy stadia I nebo kontralaterálního karcinomu prsu v posledních 3 letech. U jiných druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem.
4. Předchozí ošetření T-DXd.
5. Známá alergie nebo přecitlivělost na T-DXd nebo na kteroukoli složku léčiva.
6. Infarkt myokardu (MI) v anamnéze během 6 měsíců před zařazením do studie, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II až IV New York Heart Association).
7. LVEF < 50 %, jak je stanoveno echokardiogramem (ECHO) nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 28 dnů před léčbou.
8. Dlouhé korigované prodloužení intervalu QTcF na > 470 ms na základě průměru screeningového trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG).
9. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, současná ILD/pneumonitida nebo při podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

10. Kritéria pro plíce:

    1. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie během 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.).
    2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu dokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro účastníky, kteří jsou zahrnuti do studie.
    3. Předchozí pneumonektomie.
11. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení.
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.
14. Současná známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
15. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována. K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná virová RNA, počet CD4+ ≥ 350, žádná oportunní infekce definující AIDS v minulosti během posledních 12 měsíců a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na stejném anti-HIV léky (to znamená, že se v té době neočekávají žádné další změny v počtu nebo typu antiretrovirových léků v režimu). Pokud infekce HIV splňuje výše uvedená kritéria, doporučuje se monitorování virové RNA zátěže a počtu CD4+.
16. Anamnéza velkého chirurgického zákroku (definovaného jako vyžadujícího celkovou anestezii) nebo významného traumatického poranění během 21 dnů před zařazením, nebo pacientů, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace.
17. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému (CNS) nebo vážného a/nebo nestabilního preexistujícího psychiatrického postižení, které výzkumník posoudil jako klinicky významné a nepříznivě ovlivňující dodržování studovaných léků nebo narušující bezpečnost subjektu.

18. Pacienti vyžadující současné užívání chronických systémových (intravenózně [IV] nebo perorálně) kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků s výjimkou zvládání nežádoucích účinků (v této studii jsou povoleny inhalační steroidy nebo intraartikulární injekce steroidů). Kortikosteroidy (dexamethason v dávkách 4 mg nebo ekvivalentní) jsou povoleny pouze pro léčbu kostních metastáz a pro léčbu specifických nežádoucích účinků léku. Použití stabilní terapie kortikosteroidy u pacientů s BM lze projednat s Medical Monitor.

    Poznámka: Hematopoetické růstové faktory mohou být použity k profylaxi nebo léčbě na základě klinického úsudku zkoušejícího. Současné užívání doplňků stravy, léků nepředepsaných zkoušejícím a alternativní/doplňkové léčby se nedoporučuje, ale není zakázáno. Profylaktická nebo podpůrná léčba nežádoucích příhod vyvolaných studovaným lékem bude jinak podle uvážení zkoušejícího a institucionálních směrnic.

19. Pacienti se známým zneužíváním návykových látek nebo jinými zdravotními stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
20. Použití souběžných zkoumaných látek, endokrinní léčby nebo jiných souběžných protirakovinných terapií.
21. Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou schopni nebo ochotni splnit požadavky protokolu.