T-DXd-terapi för HER2-låg bröstcancerpatienter med hjärnmetastaser (TUXEDO-4)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste kunna förstå syftet med studien och ha undertecknat skriftligt informerat samtycke (ICF) innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga eller manliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF.
3. Radiologiskt dokumenterad metastaserad bröstcancer med lokalt dokumenterad HER2-låg status enligt 2018 års ASCO/CAP-riktlinjer.
4. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2.
6. Deltagare med kontraindikationer mot T-DXd-behandling kan inte inkluderas i studien.
7. Nydiagnostiserat eller progressivt BM utan indikation för omedelbar lokal terapi.
8. Mätbar sjukdom genom Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier.

9. Presenterar med något av följande:

   • ≥1 hjärnskada, mätbar (≥10 mm per lokal radiologisk bedömning) eller;
   • Patienter kan ha obehandlad typ II LMD enligt European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Molecular Oncology (ESMO) kriterier.
10. Patienterna måste ha genomgått ≥1 linje av systemisk behandling i avancerad behandling.

11. Patienter har en adekvat behandlingsperiod före inskrivning, definierad som:

    • lokal terapi (stor operation och strålbehandling) eller antikroppsbehandling ≥4 veckor;
    • riktade medel, kemoterapi, småmolekyler eller hormonbehandling mot cancer ≥3 veckor.
12. Patienterna måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före inskrivning.

13. Patienten har tillräcklig benmärgs-, lever-, njur- och koagulationsfunktion:

    • Hematologiskt: utan blodplättstransfusion, röda blodkroppar och/eller stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 7 dagar före första studiebehandlingsdosen.
    • Lever: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller som känner till Gilberts sjukdom); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 gånger ULN; aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3 gånger ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5.
    • Njure: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.

14. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad ≤ 1 som fastställts av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0). Deltagare med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens bedömning.

    Obs: Förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande.

15. För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (måste avstå från heterosexuellt samlag) eller använda högeffektiva preventivmetoder, eller två effektiva preventivmetoder, enligt definitionen i CSP, under behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den sista dosen studiebehandling, beroende på vilket som är längre. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och måste gå med på att avstå från att donera ägg under hela studiebehandlingsperioden och i 7 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
16. Att vara manliga försökspersoner, kirurgiskt sterila eller ha accepterat verklig avhållsamhet (måste avstå från heterosexuellt samlag), eller vars kvinnliga partner är villiga att acceptera sann avhållsamhet eller använda preventivmedel som nämns ovan under hela studiens behandlingsperiod och i 4 månader efter sista administreringen av studieläkemedlet. Män måste gå med på att avstå från att donera spermier under hela studiens behandlingsperiod och i 4 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
17. Patienter måste kunna tolerera terapi.
18. Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Nuvarande deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
2. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi såsom antikroppsbehandling inom 4 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet; eller riktade medel, kemoterapi, småmolekyler eller hormonbehandling mot cancer inom 3 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet.
3. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inom fem år efter inskrivningen av studien med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, stadium I livmodercancer eller kontralateral bröstcancer inom de senaste 3 åren. För andra cancerformer som anses ha låg risk för återfall krävs diskussion med Läkarövervakaren.
4. Tidigare behandling med T-DXd.
5. Känd allergi eller överkänslighet mot T-DXd eller någon av läkemedelskomponenterna.
6. Anamnes med hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före inskrivning, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV).
7. LVEF < 50 % bestämt med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före behandling.
8. Långt korrigerat QTcF-intervallförlängning till > 470 ms baserat på genomsnittet av screening tredubblat 12-avledningselektrokardiogram (EKG).
9. Anamnes med (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, aktuell ILD/pneumonit, eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

10. Lungkriterier:

    1. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t.ex. lungemboli inom 3 månader efter inskrivningen i studien, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc).
    2. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.) där det finns dokumenterat, eller en misstanke om lungpåverkan vid tidpunkten för screening. Fullständiga detaljer om störningen bör registreras i eCRF för deltagare som ingår i studien.
    3. Tidigare pneumonektomi.
11. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället.
12. Gravida eller ammande kvinnor.
13. Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter patientens säker deltagande i och slutförande av studien.
14. Aktuell känd infektion med hepatit B-virus (HBV), eller hepatit C-virus (HCV). Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt test för hepatit B ytantikropp [HBsAg] och ett positivt test för hepatit B kärnantikropp [HBcAb] tillsammans med ett negativt HBV DNA-test) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
15. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) som inte är väl kontrollerad. Alla följande kriterier krävs för att definiera en HIV-infektion som är väl kontrollerad: odetekterbart viralt RNA, CD4+-antal ≥ 350, ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna och stabil i minst 4 veckor på samma anti-HIV-läkemedel (vilket innebär att det inte finns några förväntade ytterligare förändringar under den tiden av antalet eller typen av antiretrovirala läkemedel i behandlingen). Om en HIV-infektion uppfyller ovanstående kriterier rekommenderas övervakning av viral RNA-belastning och CD4+-antal.
16. Historik om ett större kirurgiskt ingrepp (definierat som att det kräver generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 21 dagar före inskrivningen, eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation.
17. En historia av okontrollerade anfall, störningar i centrala nervsystemet (CNS) eller allvarlig och/eller instabil redan existerande psykiatrisk funktionsnedsättning som av utredaren bedöms vara kliniskt signifikant och negativt påverka följsamheten till studieläkemedel eller störa patientsäkerheten.

18. Patienter som kräver samtidig användning av kroniska systemiska (intravenöst [IV] eller orala) kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel förutom för att hantera biverkningar (inhalerade steroider eller intraartikulära steroidinjektioner är tillåtna i denna studie). Kortikosteroider (dexametason i 4 mg eller motsvarande doser) är endast tillåtna för behandling av skelettmetastaser och för behandling av specifika biverkningar. Användningen av stabil kortikosteroidbehandling hos patienter med BM kan diskuteras med Medical Monitor.

    Obs: Hematopoetiska tillväxtfaktorer kan användas för profylax eller behandling baserat på utredarens kliniska bedömning. Samtidig användning av kosttillskott, mediciner som inte ordinerats av utredaren och alternativa/kompletterande behandlingar avråds men är inte förbjuden. Profylaktisk eller stödjande behandling av studieläkemedelsinducerade biverkningar kommer att ske enligt utredarens bedömning och institutionella riktlinjer.

19. Patienter med känt missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
20. Användning av samtidiga undersökningsmedel, endokrina behandlingar eller andra samtidiga anticancerterapier.
21. Deltagare som inte kan eller vill följa kraven i protokollet enligt utredarens uppfattning.