Терапия T-DXd для пациентов с раком молочной железы с низким уровнем HER2 и метастазами в головной мозг (TUXEDO-4)

Критерии включения:

1. Пациент должен быть способен понять цель исследования и подписать форму письменного информированного согласия (ICF) до начала определенных процедур протокола.
2. Пациенты женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Рентгенологически подтвержденный метастатический рак молочной железы с локально подтвержденным низким статусом HER2 в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 2018 года.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Статус Карновского (KPS) ≥70%, статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2.
6. Участники с противопоказаниями к терапии T-DXd не могут быть включены в исследование.
7. Впервые диагностированная или прогрессирующая БМ без показаний к немедленной местной терапии.
8. Измеримое заболевание по критериям оценки ответа при нейроонкологических метастазах в головной мозг (RANO-BM).

9. Представление одного из следующих материалов:

   • ≥1 измеримое поражение головного мозга (≥10 мм при локальном радиологическом исследовании) или;
   • Согласно критериям Европейской ассоциации нейроонкологии (EANO) и Европейского общества молекулярной онкологии (ESMO), пациенты могут иметь или не иметь нелеченого LMD типа II.
10. Пациенты должны пройти ≥1 линию системного лечения на продвинутых стадиях.

11. Перед включением в исследование у пациентов имеется адекватный период отмены лечения, определяемый как:

    • местная терапия (большая операция и лучевая терапия) или лечение антителами в течение ≥4 недель;
    • таргетные препараты, химиотерапия, низкомолекулярная или противораковая гормональная терапия в течение ≥3 недель.
12. У пациентов должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с несколькими воротами (MUGA) в течение 28 дней до включения в исследование.

13. У пациента адекватная функция костного мозга, печени, почек и свертывания крови:

    • Гематологические: без переливания тромбоцитов, эритроцитов и/или поддержки колониестимулирующего фактора гранулоцитов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Печень: сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл; общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (≥ 3 у пациентов с метастазами в печени или с болезнью Жильбера в анамнезе); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше ВГН; аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в 3 раза выше верхней границы нормы (в 5 раз у пациентов с метастазами в печени); международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.
    • Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73. м2 на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.

14. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака США (NCI) версии 5.0 (v.5.0). Участники с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя.

    Примечание. За исключением алопеции или других проявлений токсичности, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя.

15. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать высокоэффективные методы контрацепции или два эффективных метода контрацепции, как определено в CSP, в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы. исследуемого лечения, в зависимости от того, какой из них дольше. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения и должны согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
16. Будучи субъектами мужского пола, хирургически стерильными или согласившимися с истинным воздержанием (должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов), или партнерши которых готовы согласиться с истинным воздержанием или использовать упомянутые выше меры барьерной контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после начала исследования. последнее введение исследуемого препарата. Мужчины должны согласиться воздерживаться от сдачи спермы в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
17. Пациенты должны быть в состоянии переносить терапию.
18. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. Текущее участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
2. Лечение утвержденной или исследуемой противораковой терапией, например лечение антителами, в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата; или таргетные агенты, химиотерапия, низкомолекулярная или противораковая гормональная терапия в течение 3 недель до начала приема исследуемого препарата.
3. Пациенты имеют сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение пяти лет после включения в исследование, за исключением рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, рака матки I стадии или рака контралатеральной молочной железы в течение последних 3 лет. При других видах рака, риск рецидива которых считается низким, необходимо проконсультироваться с медицинским наблюдателем.
4. Предыдущее лечение T-DXd.
5. Известная аллергия или повышенная чувствительность к T-DXd или любому из компонентов препарата.
6. В анамнезе перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
7. ФВ ЛЖ < 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с несколькими воротами (MUGA) в течение 28 дней до лечения.
8. Длинное корригированное удлинение интервала QTcF до > 470 мс на основании трехкратной скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
9. В анамнезе (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, потребовавшее применения стероидов, текущее ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

10. Легочные критерии:

    1. Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую ХОБЛ, рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.).
    2. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для участников, включенных в исследование.
    3. Предварительная пневмонэктомия.
11. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких на момент скрининга.
12. Беременные или кормящие женщины.
13. Любое серьезное заболевание или отклонения от нормы в клинических лабораторных исследованиях, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
14. Известная в настоящее время инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Право на участие в программе имеют пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту B [HBsAg] и положительный результат теста на основные антитела к вирусу гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
15. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется. Для определения хорошо контролируемой ВИЧ-инфекции необходимы все следующие критерии: неопределяемая вирусная РНК, количество CD4+ ≥ 350, отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев и стабильность в течение как минимум 4 недель на одном и том же уровне. препараты против ВИЧ (это означает, что за это время не ожидается дальнейших изменений количества или типа антиретровирусных препаратов в схеме). Если ВИЧ-инфекция соответствует вышеуказанным критериям, рекомендуется контролировать нагрузку вирусной РНК и количество CD4+.
16. История серьезной хирургической процедуры (определяемой как требующей общей анестезии) или серьезного травматического повреждения в течение 21 дня до включения в исследование, или пациентов, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции.
17. Неконтролируемые судороги в анамнезе, расстройства центральной нервной системы (ЦНС) или серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие психические расстройства, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и отрицательно влияют на соблюдение режима приема исследуемых препаратов или нарушают безопасность субъекта.

18. Пациенты, которым требуется одновременное применение хронических системных (внутривенно [внутривенно] или перорально) кортикостероидов или других иммунодепрессантов, за исключением случаев купирования нежелательных явлений (в этом исследовании разрешены ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов). Кортикостероиды (дексаметазон в дозе 4 мг или эквивалентные дозы) разрешены только для лечения костных метастазов и лечения специфических побочных реакций на лекарства. Использование стабильной кортикостероидной терапии у пациентов с БМ можно обсудить в журнале Medical Monitor.

    Примечание. Гематопоэтические факторы роста могут использоваться для профилактики или лечения на основании клинического заключения исследователя. Одновременное использование пищевых добавок, лекарств, не назначенных исследователем, а также альтернативных/дополнительных методов лечения не рекомендуется, но не запрещено. Профилактическое или поддерживающее лечение нежелательных явлений, вызванных исследуемым препаратом, будет осуществляться по усмотрению исследователя и в соответствии с институциональными рекомендациями.

19. Пациенты с известным злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими заболеваниями, такими как клинически значимые сердечные или психологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
20. Использование одновременно исследуемых агентов, эндокринной терапии или других сопутствующих противораковых методов лечения.
21. Участники, которые, по мнению следователя, не могут или не желают соблюдать требования протокола.