T-DXd-Therapie für Patientinnen mit HER2-niedrigem Brustkrebs und Hirnmetastasen (TUXEDO-4)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Weibliche oder männliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt waren.
3. Radiologisch dokumentierter metastasierter Brustkrebs mit lokal dokumentiertem HER2-niedrigem Status gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien 2018.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥70 %, Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Teilnehmer mit Kontraindikationen für die T-DXd-Therapie können nicht in die Studie aufgenommen werden.
7. Neu diagnostizierter oder fortschreitender BM ohne Indikation für eine sofortige lokale Therapie.
8. Messbare Krankheit durch Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM)-Kriterien.

9. Präsentieren mit einem der folgenden:

   • ≥1 Hirnläsion, messbar (≥10 mm pro lokaler radiologischer Beurteilung) oder;
   • Gemäß den Kriterien der European Association of Neuro-Oncology (EANO) und der European Society for Molecular Oncology (ESMO) kann es sein, dass Patienten an einer unbehandelten Typ-II-LMD leiden oder auch nicht.
10. Die Patienten müssen mindestens eine systemische Behandlungslinie im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben.

11. Den Patienten steht vor der Einschreibung eine angemessene Auswaschphase zur Verfügung, die wie folgt definiert ist:

    • Lokaltherapie (größere Operation und Strahlentherapie) oder Antikörperbehandlung ≥4 Wochen;
    • gezielte Wirkstoffe, Chemotherapie, niedermolekulare oder krebshemmende Hormontherapie ≥3 Wochen.
12. Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % haben, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated-Acquisition-Scan (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie.

13. Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmarks-, Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion:

    • Hämatologisch: ohne Blutplättchen, Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Leber: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 bei Patienten mit Lebermetastasen oder bekannter Vorgeschichte von Morbus Gilbert); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN; Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-fach ULN (≤ 5 bei Patienten mit Lebermetastasen); International Normalized Ratio (INR) < 1,5.
    • Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

14. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) des US National Cancer Institute (NCI). Teilnehmer mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes teilnahmeberechtigt sein.

    Hinweis: Mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.

15. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden gemäß Definition im CSP anzuwenden der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden.
16. Männliche Probanden, chirurgisch unfruchtbar oder einer echten Abstinenz zugestimmt (müssen heterosexuellen Geschlechtsverkehr unterlassen) oder deren Partnerinnen bereit sind, einer echten Abstinenz zuzustimmen oder die oben genannten Barriere-Verhütungsmaßnahmen während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 4 Monate danach anzuwenden letzte Verabreichung des Studienmedikaments. Männer müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Samenzellen zu spenden.
17. Die Patienten müssen die Therapie vertragen können.
18. Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Teilnahme an einer weiteren therapeutischen klinischen Studie.
2. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie wie einer Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; oder zielgerichtete Wirkstoffe, Chemotherapie, niedermolekulare oder krebshemmende Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
3. Patienten haben innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss eine gleichzeitige maligne Erkrankung oder eine bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder kontralateralem Brustkrebs innerhalb der letzten 3 Jahre. Bei anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten haben, ist ein Gespräch mit dem Medical Monitor erforderlich.
4. Vorherige Behandlung mit T-DXd.
5. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen T-DXd oder einen der Arzneimittelbestandteile.
6. Medizinische Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association).
7. LVEF < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung.
8. Lange korrigierte Verlängerung des QTcF-Intervalls auf > 470 ms basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen Screenings eines 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG).
9. Vorgeschichte einer (nicht-infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei denen der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

10. Lungenkriterien:

    1. Lungenspezifische, interkurrente, klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.).
    2. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Für Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, sollten alle Einzelheiten der Störung im eCRF erfasst werden.
    3. Vorherige Pneumonektomie.
11. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt.
14. Derzeit bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-Test (HBsAg) und ein positiver Hepatitis-B-Kernantikörper-Test (HBcAb) zusammen mit einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
15. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA, CD4+-Anzahl ≥ 350, keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate und stabil für mindestens 4 Wochen Anti-HIV-Medikamente (was bedeutet, dass in diesem Zeitraum keine weiteren Änderungen an der Anzahl oder Art der antiretroviralen Medikamente in der Behandlung zu erwarten sind). Wenn eine HIV-Infektion die oben genannten Kriterien erfüllt, wird eine Überwachung der viralen RNA-Last und der CD4+-Zahl empfohlen.
16. Vorgeschichte eines größeren chirurgischen Eingriffs (definiert als Erfordernis einer Vollnarkose) oder einer erheblichen traumatischen Verletzung innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben.
17. Eine Vorgeschichte unkontrollierter Anfälle, Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder schwerer und/oder instabiler vorbestehender psychiatrischer Behinderungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und die Einhaltung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.

18. Patienten, die eine gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer (intravenös [IV] oder oral) Kortikosteroide oder anderer immunsuppressiver Medikamente benötigen, mit Ausnahme der Behandlung unerwünschter Ereignisse (inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig). Kortikosteroide (Dexamethason in 4 mg oder äquivalente Dosen) sind nur zur Behandlung von Knochenmetastasen und zur Behandlung spezifischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen zulässig. Der Einsatz einer stabilen Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit BM kann mit dem Medical Monitor besprochen werden.

    Hinweis: Hämatopoetische Wachstumsfaktoren können je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, Medikamenten, die nicht vom Prüfarzt verschrieben wurden, und alternativen/ergänzenden Behandlungen wird abgeraten, ist aber nicht verboten. Die prophylaktische oder unterstützende Behandlung von durch das Studienmedikament verursachten unerwünschten Ereignissen erfolgt ansonsten nach dem Ermessen des Prüfers und den institutionellen Richtlinien.

19. Patienten mit bekanntem Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch bedeutsamen Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
20. Verwendung gleichzeitiger Prüfpräparate, endokriner Behandlungen oder anderer begleitender Krebstherapien.
21. Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.