Thérapie T-DXd pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-low présentant des métastases cérébrales (TUXEDO-4)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit être capable de comprendre le but de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Patients de sexe féminin ou masculin ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Cancer du sein métastatique documenté radiologiquement avec un statut HER2-low documenté localement selon les lignes directrices ASCO/CAP 2018.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 %, statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Les participants présentant des contre-indications au traitement T-DXd ne peuvent pas être inscrits à l'étude.
7. BM nouvellement diagnostiquée ou progressive sans indication de traitement local immédiat.
8. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse aux métastases cérébrales en neuro-oncologie (RANO-BM).

9. Présentation de l'un des éléments suivants :

   • ≥1 lésion cérébrale, mesurable (≥10 mm par évaluation radiologique locale) ou ;
   • Les patients peuvent ou non avoir une LMD de type II non traitée selon les critères de l'Association européenne de neuro-oncologie (EANO) - Société européenne d'oncologie moléculaire (ESMO).
10. Les patients doivent avoir subi ≥ 1 ligne de traitement systémique dans un contexte avancé.

11. Les patients bénéficient d'une période de sevrage adéquate avant l'inscription, définie comme :

    • thérapie locale (chirurgie majeure et radiothérapie) ou traitement par anticorps ≥ 4 semaines ;
    • agents ciblés, chimiothérapie, petites molécules ou hormonothérapie anticancéreuse ≥ 3 semaines.
12. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription.

13. Le patient a une fonction médullaire, hépatique, rénale et de coagulation adéquate :

    • Hématologique : sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours précédant la première dose de traitement à l'étude.
    • Hépatique : albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 chez les patients présentant des métastases hépatiques ou connaissant des antécédents de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la LSN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 chez les patients présentant des métastases hépatiques) ; rapport international normalisé (INR) < 1,5.
    • Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 basé sur l'estimation du taux de filtration glomérulaire Cockcroft-Gault pour les patients présentant des taux de créatinine supérieurs à la normale de l'établissement.

14. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 tel que déterminé par le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0). Les participants présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur.

    Remarque : sauf en cas d'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur.

15. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (doit s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces, ou deux méthodes contraceptives efficaces, telles que définies dans le CSP, pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. du traitement à l’étude, selon la période la plus longue. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude et doivent accepter de s'abstenir de donner des ovules pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
16. Être des sujets de sexe masculin, chirurgicalement stériles ou ayant accepté une véritable abstinence (doivent s'abstenir de tout rapport hétérosexuel), ou dont les partenaires féminines sont prêtes à accepter une véritable abstinence ou à utiliser les mesures contraceptives barrière mentionnées ci-dessus pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 4 mois après le dernière administration du médicament à l'étude. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
17. Les patients doivent être capables de tolérer le traitement.
18. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique.
2. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental tel qu'un traitement aux anticorps dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude ; ou agents ciblés, chimiothérapie, petite molécule ou hormonothérapie anticancéreuse dans les 3 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
3. Les patients présentent une tumeur maligne ou une tumeur maligne concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané autre que le mélanome, cancer de l'utérus de stade I ou cancer du sein controlatéral au cours des 3 dernières années. Pour les autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical est requise.
4. Traitement préalable par T-DXd.
5. Allergie ou hypersensibilité connue au T-DXd ou à l’un des composants du médicament.
6. Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe II à IV).
7. FEVG < 50 % tel que déterminé par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-gated (MUGA) dans les 28 jours précédant le traitement.
8. Allongement long de l'intervalle QTcF corrigé à > 470 ms sur la base de la moyenne d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple exemplaire.
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, PPI/pneumonite actuelle ou en cas de suspicion de PPI/pneumopathie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

10. Critères pulmonaires :

    1. Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
    2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel il existe une suspicion ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les participants inclus dans l'étude.
    3. Pneumonectomie antérieure.
11. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel il existe une suspicion ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage.
12. Femmes enceintes ou allaitantes.
13. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité du patient à l'étude.
14. Infection actuellement connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test négatif des anticorps de surface de l'hépatite B [AgHBs] et un test positif des anticorps anti-hépatite B [HBcAb], accompagné d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
15. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont requis pour définir une infection par le VIH bien contrôlée : ARN viral indétectable, nombre de CD4+ ≥ 350, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois et stable depuis au moins 4 semaines. médicaments anti-VIH (ce qui signifie qu’aucun autre changement n’est attendu pendant cette période dans le nombre ou le type de médicaments antirétroviraux dans le régime). Si une infection par le VIH répond aux critères ci-dessus, une surveillance de la charge d'ARN viral et du nombre de CD4+ est recommandée.
16. Antécédents d'intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou de blessure traumatique importante dans les 21 jours précédant l'inscription, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure.
17. Des antécédents de convulsions incontrôlées, de troubles du système nerveux central (SNC) ou d'un handicap psychiatrique préexistant grave et/ou instable jugé par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude ou interférant avec la sécurité du sujet.

18. Patients nécessitant l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (par voie intraveineuse [IV] ou orale) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude). Les corticostéroïdes (dexaméthasone à 4 mg ou doses équivalentes) sont autorisés uniquement pour le traitement des métastases osseuses et pour le traitement d'effets indésirables spécifiques aux médicaments. L'utilisation d'une corticothérapie stable chez les patients atteints de BM peut être discutée avec le moniteur médical.

    Remarque : Les facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés à des fins prophylactiques ou thérapeutiques en fonction du jugement clinique de l'investigateur. L'utilisation concomitante de compléments alimentaires, de médicaments non prescrits par l'enquêteur et de traitements alternatifs/complémentaires est déconseillée, mais pas interdite. Le traitement prophylactique ou de soutien des événements indésirables induits par le médicament à l'étude se déroulera autrement selon la discrétion de l'investigateur et les directives institutionnelles.

19. Patients présentant un abus de substances connu ou tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
20. Utilisation concomitante d'agents expérimentaux, de traitements endocriniens ou d'autres thérapies anticancéreuses concomitantes.
21. Les participants qui ne peuvent pas ou ne veulent pas se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'enquêteur.