T-DXd-therapie voor HER2-lage borstkankerpatiënten met hersenmetastasen (TUXEDO-4)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet in staat zijn het doel van het onderzoek te begrijpen en een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voordat met specifieke protocolprocedures wordt begonnen.
2. Vrouwelijke of mannelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Radiologisch gedocumenteerde gemetastaseerde borstkanker met lokaal gedocumenteerde HER2-lage status volgens de ASCO/CAP-richtlijnen van 2018.
4. Levensverwachting ≥ 12 weken.
5. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2.
6. Deelnemers met contra-indicaties voor T-DXd-therapie kunnen niet aan het onderzoek deelnemen.
7. Nieuw gediagnosticeerde of progressieve BM zonder indicatie voor onmiddellijke lokale therapie.
8. Meetbare ziekte door criteria voor responsbeoordeling in neuro-oncologie hersenmetastasen (RANO-BM).

9. Presenteren met een van de volgende:

   • ≥1 hersenlaesie, meetbaar (≥10 mm per lokale radiologische beoordeling) of;
   • Patiënten kunnen al dan niet onbehandelde type II LMD hebben volgens de criteria van de European Association of Neuro-Oncology (EANO)-European Society for Molecular Oncology (ESMO).
10. Patiënten moeten ≥1 lijn systemische behandeling in de geavanceerde setting hebben ondergaan.

11. Patiënten hebben vóór inschrijving een adequate wash-outperiode voor de behandeling, gedefinieerd als:

    • lokale therapie (grote operatie en radiotherapie) of antilichaambehandeling ≥4 weken;
    • gerichte middelen, chemotherapie, kleine moleculen of anti-kanker hormonale therapie ≥3 weken.
12. Patiënten moeten binnen 28 dagen vóór inschrijving een linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben via een echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA).

13. Patiënt heeft een adequate beenmerg-, lever-, nier- en stollingsfunctie:

    • Hematologisch: zonder bloedplaatjes-, rode-bloedceltransfusie en/of ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Lever: serumalbumine ≥ 2,5 g/dl; totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 bij patiënten met levermetastasen of een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 maal ULN (≤ 5 bij patiënten met levermetastasen); internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5.
    • Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op een Cockcroft-Gault-schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid voor patiënten met creatinineniveaus boven het institutionele normaal.

14. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (v.5.0). Deelnemers met chronische graad 2-toxiciteiten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen.

    Opmerking: Met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die naar oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd.

15. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: overeenkomst om onthouding te blijven (moet afzien van heteroseksuele gemeenschap) of zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden, zoals gedefinieerd in de CSP, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke langer is. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren gedurende de gehele behandelingsperiode van de studie en gedurende 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Mannelijke proefpersonen zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of hebben ingestemd met echte onthouding (moeten afzien van heteroseksuele gemeenschap), of van wie de vrouwelijke partners bereid zijn in te stemmen met echte onthouding of hierboven genoemde barrière-anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Patiënten moeten de therapie kunnen verdragen.
18. Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een andere therapeutische klinische proef.
2. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie, zoals behandeling met antilichamen, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; of gerichte middelen, chemotherapie, kleine moleculen of hormonale therapie tegen kanker binnen 3 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Patiënten hebben binnen vijf jaar na deelname aan het onderzoek een gelijktijdige maligniteit of maligniteit, met uitzondering van carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, stadium I baarmoederkanker of contralaterale borstkanker in de afgelopen 3 jaar. Voor andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat deze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor vereist.
4. Voorafgaande behandeling met T-DXd.
5. Bekende allergie of overgevoeligheid voor T-DXd of een van de geneesmiddelbestanddelen.
6. Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse II tot IV).
7. LVEF < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisition (MUGA) scan binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling.
8. Lange gecorrigeerde verlenging van het QTcF-interval tot > 470 ms, gebaseerd op het gemiddelde van een drievoudig elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen.
9. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis of waarbij vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens screening.

10. Longcriteria:

    1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.).
    2. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (dwz reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose, enz.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening. Voor deelnemers die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de aandoening in het eCRF worden vastgelegd.
    3. Eerdere pneumonectomie.
11. Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose etc.) waarbij gedocumenteerd is of er een vermoeden bestaat van longaandoening op het moment van screening.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
13. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van de patiënt aan het onderzoek en de voltooiing ervan in de weg staat.
14. Momenteel bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAg]-test en een positieve hepatitis B-kern-antilichaam [HBcAb]-test, vergezeld van een negatieve HBV-DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
15. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die niet goed onder controle is. Alle volgende criteria zijn vereist om een ​​HIV-infectie te definiëren die goed onder controle is: niet-detecteerbaar viraal RNA, CD4+-aantal ≥ 350, geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden, en stabiel gedurende ten minste 4 weken op hetzelfde anti-HIV-medicijnen (wat betekent dat er in die tijd geen verdere veranderingen te verwachten zijn in het aantal of type antiretrovirale geneesmiddelen in het regime). Als een HIV-infectie aan de bovenstaande criteria voldoet, wordt monitoring van de virale RNA-lading en het CD4+-aantal aanbevolen.
16. Voorgeschiedenis van een grote chirurgische ingreep (gedefinieerd als algemene anesthesie vereist) of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving, of patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie.
17. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een ernstige en/of instabiele, reeds bestaande psychiatrische beperking, die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd en die de therapietrouw bij het onderzoek negatief beïnvloedt of de veiligheid van de proefpersoon verstoort.

18. Patiënten die gelijktijdig gebruik van chronische systemische (intraveneuze [IV] of orale) corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben, behalve voor het beheersen van bijwerkingen (geïnhaleerde steroïden of intra-articulaire steroïde-injecties zijn in dit onderzoek toegestaan). Corticosteroïden (dexamethason in een dosis van 4 mg of een equivalente dosis) zijn alleen toegestaan ​​voor de behandeling van botmetastasen en voor de behandeling van specifieke bijwerkingen. Het gebruik van stabiele corticosteroïdentherapie bij patiënten met BM kan besproken worden met de Medische Monitor.

    Opmerking: Hematopoëtische groeifactoren kunnen worden gebruikt voor profylaxe of behandeling op basis van het klinische oordeel van de onderzoeker. Gelijktijdig gebruik van voedingssupplementen, medicijnen die niet door de onderzoeker zijn voorgeschreven en alternatieve/complementaire behandelingen wordt afgeraden, maar is niet verboden. Profylactische of ondersteunende behandeling van door het onderzoeksgeneesmiddel veroorzaakte bijwerkingen zal anders zijn, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker en de institutionele richtlijnen.

19. Patiënten met bekend middelenmisbruik of andere medische aandoeningen, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
20. Gebruik van gelijktijdige onderzoeksmiddelen, endocriene behandelingen of andere gelijktijdige antikankertherapieën.
21. Deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker niet kunnen of willen voldoen aan de eisen uit het protocol.