Avoin vaiheen I/II tutkimus amivantamabin ja tepotinibin yhdistelmän turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden arvioimiseksi MET-muuttuneessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoon perustuvan suostumuksen täyttäminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Potilaiden on suostuttava kudosten keräämiseen korrelatiivisia tutkimuksia varten määritettyinä ajankohtina.
3. Potilaiden on hyväksyttävä MD Anderson Immunotherapy Platform -laboratorioprotokolla PA13-0291.
4. 18 vuotta täyttänyt mies.
5. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhassyöpä.
6. Kuvantamistutkimuksissa dokumentoitu metastaattisen taudin esiintyminen (luukuvaus, CT- ja/tai MRI-skannaukset).

7. Potilaiden on täytettävä vähintään yksi seuraavista AVPC-kriteereistä:

   i. Histologisesti todistettu pienisoluinen (neuroendokriininen) eturauhassyöpä ii. Eksklusiiviset viskeraaliset etäpesäkkeet. iii. Pääasiassa lyyttiset luumetastaasit, jotka tunnistetaan tavallisella röntgen- tai CT-skannauksella. iv. Tilava (≥ 5 cm pisimmältä mittasuhteelta) lymfadenopatia tai korkea-asteinen kasvainmassa eturauhasessa/lantiossa. v. Alhainen PSA (≤ 10 ng/ml) alkuvaiheessa (ennen androgeeniablaatiota tai oireiden etenemisen yhteydessä kastraatiovaiheessa) plus suuri määrä (≥ 20) luumetastaaseja. vi. Kohonnut seerumin LDH (≥2 x ULN) tai kohonnut seerumin CEA (≥2 x ULN) ilman muita syitä. vii. Lyhyt aikaväli (≤180 päivää) kastraatioresistenttiin etenemiseen hormonihoidon aloittamisen jälkeen. viii. Tunnettu menetys tai mutaatio (CLIA-sertifioidulla molekyylitestillä, IHC- ja/tai DNA-sekvensoinnilla) vähintään kahdessa Tp53:ssa, RB1:ssä ja PTEN:ssä, jotka määritellään seuraavasti:

   • AVPC-määritys immunohistokemialla. Kasvainnäytteitä pidetään negatiivisina (ja siten epänormaaleina) RB1:n ja PTEN:n osalta, jos niiden leimausindeksi on ≤ 10 %, ja positiivisia (ja siten poikkeavia) Tp53:lle, jos niiden leimausindeksi on ≥ 10 %, jolloin leimausindeksi määritellään prosenttiosuutena positiiviset solut ja lasketaan positiivisesti värjäytyneiden epiteelisolujen lukumääränä jaettuna epiteelisolujen kokonaismäärällä 200-kertaisella suurennuksella.
   • AVPC-määritys DNA-sekvensoinnilla. TP53-, RB1- ja PTEN-geenejä pidetään poikkeavina, jos ne sisältävät eksonisia ei-synonyymejä missense- tai stop-gain-mutaatioita, kehyssiirtymiä tai ei-kehyssiirtymiä (lisäyksiä tai deleetioita) ja/tai kopiomäärän menetyksiä.

   ix. Potilaat, joilla on kastraatioresistentti taudin eteneminen RECISTin mukaan ilman PSA-arvoja, jotka nousevat arvoon ≥ 1,0 ng/ml PCGW3 PSA:n etenemiskriteerien mukaisesti

8. Potilailla on oltava dokumentoituja todisteita etenevästä taudista, joka määritellään jollakin seuraavista tavoista:

   I. PSA:n eteneminen: vähintään 2 nousevaa arvoa (3 mittausta), jotka on saatu vähintään 7 päivän välein, ja viimeinen tulos on vähintään ≥ 1,0 ng/ml; II. Uusi tai lisääntyvä ei-luun sairaus (RECIST); III. Positiivinen luuskannaus, jossa on 2 tai useampia uusia vaurioita (PCWG3); IV. Lisääntyvät oireet, jotka johtuvat yksiselitteisesti taudin etenemisestä hoitavan lääkärin ja PI:n arvioiden mukaan; V. Biopsialla todistettu uusi transformaatio pienisolusyöväksi potilaalla, jolla on aiemmin diagnosoitu eturauhasen adenokarsinooma.

9. Kirurgisesti tai jatkuvasti lääketieteellisesti kastroitu, testosteronin lähtötasot ≤ 50 ng/dl (≤2,0 nM).

   Poikkeus: Potilaat, joilla on de novo primaarinen eturauhasen pienisolusyöpä, voivat aloittaa kemoterapian tutkimuksen aikana, kun hoito LHRH-agonistilla tai -antagonistilla on aloitettu, vaikka testosteronitasot eivät olisi saavuttaneet arvoa ≤ 50 ng/dl.

10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤2.

11. Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä, kuten alla on määritelty:

    I. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (ellei hoitava lääkäri katso sen johtuvan kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin hemoglobiini ≥ 8 gdL on sallittu). Potilaalle voidaan tehdä verensiirto ennen tutkimukseen ilmoittautumista. II. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l (ellei hoitava lääkäri katso sen johtuvan kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin ANC ≥1 000/mm3 on sallittu) III. Valkosolut (WBC) ≥3x109/L (ellei hoitava lääkäri katso sen johtuvan kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin valkosolut ≥2x109/L on sallittu) IV. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (ellei hoitava lääkäri katso sen johtuvan kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm3 on sallittu) V. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ) (paitsi potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti). VI. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN) VII. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-yhtälö) ≥ 30 ml/min.

12. Potilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani (esim. nainen, jota ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole kuukautisia yli 12 kuukauteen), on oltava valmiita käyttämään ehkäisymenetelmää riittävän estesuojan lisäksi, jonka viranomainen on hyväksynyt. tutkijalle tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen ADI-PEG 20 -annoksen jälkeen. Miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tänä aikana.
13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi CRPC-hoito karboplatiinilla, sisplatiinilla tai kabatsitakselilla.
2. Potilaat, jotka ovat saaneet useampaa kuin yhtä kemoterapiasarjaa. Mikä tahansa määrä aikaisempia hormonaalisia tai kohdennettuja hoitoja on sallittu.
3. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet systeemisen hoidon sekundaarisista haittatapahtumista (lukuun ottamatta eturauhassyövän LHRH-agonisti- tai -antagonistihoitoa ja luun vahvistamiseen tarkoitettuja bisfosfonaatteja tai RANK-ligandin estäjiä), eturauhassyövän hoitoon suoritetusta suuresta leikkauksesta tai sädehoidosta tasoon </. = 2.
4. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (CTCAE-aste ≥2) aikaisemmasta syöpähoidosta. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimustuotteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia).
5. Aktiivinen hallitsematon infektio (potilaat, jotka suorittavat antibiootti- tai viruslääkityksen, jonka infektion katsotaan olevan hallinnassa, voidaan sallia tutkimukseen keskusteltuaan PI:n kanssa; PI toimii viimeisenä kelpoisuuden ratkaisejana).
6. Aktiivinen tai oireinen virushepatiitti tai krooninen maksasairaus.
7. Aiempi keuhkotulehdus tai laaja-alainen kahdenvälinen keuhkosairaus, jonka etiologia ei ole pahanlaatuinen.
8. Pahanlaatuinen kasvain [muu kuin tässä tutkimuksessa käsitelty], jonka uusiutumisen todennäköisyys on ≥ 30 % 24 kuukauden sisällä (paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai Ta-uroteelikarsinoomat).
9. Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa. Esimerkkejä: muun muassa hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, yläonttolaskimo-oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus HRCT-kuvauksessa, hallitsemattomat kohtaukset, allogeeninen elinsiirto, historiallinen primaarinen immuunipuutos tai kaikki psykiatriset häiriöt, jotka estävät tietoisen suostumuksen saamisen.
10. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja tai selkäytimen puristusta. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita.
11. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
12. Kohteet, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) hoitoon.
13. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ADI-PEG 20, pegyloidut yhdisteet tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet.