Uno studio di fase I/II in aperto per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare della combinazione di amivantamab e tepotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con alterazione MET

Criterio di inclusione:

1. Completamento del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono accettare la raccolta dei tessuti per studi correlati ai tempi specificati.
3. I pazienti devono acconsentire al protocollo di laboratorio PA13-0291 della piattaforma per immunoterapia MD Anderson.
4. Maschio di età pari o superiore a 18 anni.
5. Carcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente.
6. Presenza di malattia metastatica documentata da studi di imaging (scintigrafia ossea, TC e/o risonanza magnetica).

7. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri AVPC:

   io. Carcinoma della prostata a piccole cellule (neuroendocrino) istologicamente dimostrato ii. Metastasi viscerali esclusive. iii. Metastasi ossee prevalentemente litiche identificate mediante radiografia semplice o TC. iv. Linfoadenopatia voluminosa (≥5 cm nella dimensione più lunga) o massa tumorale di alto grado nella prostata/pelvi. v. PSA basso (≤ 10 ng/mL) alla presentazione iniziale (prima dell'ablazione con androgeni o alla progressione sintomatica nel contesto della castrazione) più metastasi ossee ad alto volume (≥ 20). vi. Elevato LDH sierico (≥2 x ULN) o elevato CEA sierico (≥2 x ULN) in assenza di altre eziologie. vii. Breve intervallo (≤180 giorni) alla progressione della resistenza alla castrazione dopo l’inizio della terapia ormonale. viii. Perdita o mutazione nota (mediante test molecolare certificato CLIA, IHC e/o sequenziamento del DNA) in almeno 2 tra Tp53, RB1 e PTEN definiti come:

   • Determinazione dell'AVPC mediante immunoistochimica. I campioni tumorali sono considerati negativi (e quindi anormali) per RB1 e PTEN se il loro indice di etichettatura è ≤ 10% e positivi (e quindi aberranti) per Tp53 se il loro indice di etichettatura è ≥ 10%, dove l'indice di etichettatura è definito come la percentuale di cellule epiteliali positive e calcolato come il numero di cellule epiteliali colorate positivamente diviso per il numero totale di cellule epiteliali, con un ingrandimento X200.
   • Determinazione dell'AVPC mediante sequenziamento del DNA. I geni TP53, RB1 e PTEN saranno considerati aberranti se contengono mutazioni esoniche missenso o stop-gain non sinonimi, indel frameshift o non frameshift (inserimenti o delezioni) e/o perdite del numero di copie.

   ix. Pazienti con progressione della malattia resistente alla castrazione secondo RECIST in assenza di valori di PSA in aumento a ≥ 1,0 ng/mL secondo i criteri di progressione del PSA PCGW3

8. I pazienti devono avere evidenza documentata di progressione della malattia come definita da uno dei seguenti:

   I. Progressione del PSA: minimo 2 valori in aumento (3 misurazioni) ottenuti a distanza di almeno 7 giorni l'uno dall'altro, con l'ultimo risultato almeno ≥ 1,0 ng/mL; II. Malattia non ossea nuova o in aumento (RECIST); III. Scintigrafia ossea positiva con 2 o più nuove lesioni (PCWG3); IV. Sintomi in aumento attribuiti inequivocabilmente alla progressione della malattia secondo il giudizio del medico curante e del PI; V. La biopsia ha dimostrato una nuova trasformazione in carcinoma a piccole cellule in un paziente con diagnosi precedente di adenocarcinoma della prostata.

9. Castrazione chirurgica o continuativa dal punto di vista medico, con livelli basali di testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 2,0 nM).

   Eccezione: i pazienti con carcinoma primario a piccole cellule della prostata de novo possono iniziare la chemioterapia nello studio una volta iniziato il trattamento con un agonista o antagonista dell'LHRH, anche se i livelli di testosterone non hanno raggiunto ≤ 50 ng/dL.

10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

11. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento come definito di seguito:

    I. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (a meno che il medico curante non lo ritenga dovuto all'infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentita un'emoglobina ≥ 8gdL). Il paziente può ricevere trasfusioni di sangue prima dell'arruolamento nello studio. II. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (a meno che il medico curante non ritenga che sia dovuta all'infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentita ANC ≥ 1.000/mm3) III. Globuli bianchi (WBC) ≥ 3x109/L (a meno che il medico curante non ritenga che siano dovuti a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentito WBC ≥ 2x109/L) IV. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (a meno che il medico curante non lo ritenga dovuto a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentito un valore piastrinico ≥ 75.000/ mm3) V. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN ) (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota). VI. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale (a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN) VII. Clearance della creatinina calcolata (equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.

12. Le pazienti che hanno partner potenzialmente fertili (ad es., donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non soffrono di amenorrea da ≥ 12 mesi) devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo in aggiunta a un'adeguata barriera protettiva ritenuta accettabile dal medico. sperimentatore durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione di ADI-PEG 20. Inoltre, gli uomini non dovrebbero donare lo sperma durante questo periodo.
13. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento per CRPC con carboplatino, cisplatino o cabazitaxel.
2. Pazienti che hanno ricevuto più di una linea di chemioterapia. È consentito qualsiasi numero di terapie ormonali o mirate precedenti.
3. Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi secondari alla terapia sistemica (ad eccezione del trattamento con agonisti o antagonisti dell'LHRH per il cancro alla prostata e bifosfonati o inibitori del ligando RANK per il rafforzamento osseo), interventi chirurgici maggiori o radioterapia per il trattamento del cancro alla prostata di grado </ = 2.
4. Qualsiasi tossicità irrisolta (grado CTCAE ≥ 2) derivante da una precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal prodotto in sperimentazione (ad esempio, perdita dell'udito, neuropatia periferica).
5. Infezione attiva non controllata (i pazienti che completano un ciclo di terapia antibiotica o antivirale la cui infezione è ritenuta controllata possono essere ammessi allo studio previa discussione con il PI; il PI fungerà da arbitro finale per quanto riguarda l'idoneità).
6. Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
7. Anamnesi di polmonite o malattia polmonare bilaterale estesa ad eziologia non maligna.
8. Un tumore maligno [diverso da quello trattato in questo studio] che ha una probabilità di recidiva ≥ 30% entro 24 mesi (ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o dei carcinomi uroteliali Ta).
9. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi. Esempi: includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla scansione HRCT, convulsioni non controllate, storia di trapianto di organi allogenici, storia di immunodeficienza primaria o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
10. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche incontrollate o compressioni del midollo spinale. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
11. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
12. Soggetti detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio malattie infettive).
13. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'ADI-PEG 20, composti pegilati o altri agenti utilizzati in questo studio.