Een open-label fase I/II-studie ter evaluatie van de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van de combinatie van amivantamab en tepotinib bij MET-gewijzigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

1. Voltooiing van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten akkoord gaan met het verzamelen van weefsel voor correlatieve onderzoeken op de gespecificeerde tijdstippen.
3. Patiënten moeten akkoord gaan met het laboratoriumprotocol PA13-0291 van het MD Anderson Immunotherapy Platform.
4. Man van 18 jaar en ouder.
5. Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatcarcinoom.
6. Aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd in beeldvormende onderzoeken (botscan, CT- en/of MRI-scans).

7. Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende AVPC-criteria voldoen:

   i. Histologisch bewezen kleincellig (neuro-endocrien) prostaatcarcinoom ii. Exclusieve viscerale metastasen. iii. Voornamelijk lytische botmetastasen geïdentificeerd door gewone röntgenfoto's of CT-scan. iv. Volumineuze (≥5 cm in de langste afmeting) lymfadenopathie of hoogwaardige tumormassa in prostaat/bekken. v. Lage PSA (≤ 10 ng/ml) bij de initiële presentatie (vóór androgeenablatie of bij symptomatische progressie in de castratiesetting) plus hoogvolume (≥ 20) botmetastasen. vi. Verhoogde serum-LDH (≥2 x ULN) of verhoogde serum-CEA (≥2 x ULN) bij afwezigheid van andere etiologieën. vii. Kort interval (≤180 dagen) tot castratieresistente progressie na instelling van hormonale therapie. viii. Bekend verlies of mutatie (door CLIA-gecertificeerde moleculaire testen, IHC en/of DNA-sequencing) in ten minste 2 van Tp53, RB1 en PTEN gedefinieerd als:

   • AVPC-bepaling door immunohistochemie. Tumormonsters worden als negatief (en dus abnormaal) beschouwd voor RB1 en PTEN als hun labelingsindex ≤ 10% is, en positief (en dus afwijkend) voor Tp53 als hun labelingsindex ≥ 10% is, waarbij de labelingsindex is gedefinieerd als het percentage positieve cellen, en berekend als het aantal positief gekleurde epitheelcellen gedeeld door het totale aantal epitheelcellen, bij een vergroting van X200.
   • AVPC-bepaling door DNA-sequencing. De TP53-, RB1- en PTEN-genen worden als afwijkend beschouwd als ze exonische, niet-synonieme missense- of stop-gain-mutaties, frameshift- of niet-frameshift-indels (inserties of deleties) en/of kopieaantalverliezen bevatten.

   ix. Patiënten met castratieresistente ziekteprogressie volgens RECIST bij afwezigheid van PSA-waarden die stijgen tot ≥ 1,0 ng/ml volgens PCGW3 PSA-progressiecriteria

8. Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben van progressieve ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   I. PSA-progressie: minimaal 2 stijgende waarden (3 metingen) verkregen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen, waarbij het laatste resultaat minimaal ≥ 1,0 ng/ml is; II. Nieuwe of toenemende niet-botziekte (RECIST); III. Positieve botscan met 2 of meer nieuwe laesies (PCWG3); IV. Toenemende symptomen die ondubbelzinnig worden toegeschreven aan ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de behandelende arts en de PI; V. Biopsie heeft een nieuwe transformatie naar kleincellig carcinoom aangetoond bij een patiënt bij wie eerder een adenocarcinoom van de prostaat was gediagnosticeerd.

9. Chirurgisch of voortdurend medisch gecastreerd, met een uitgangstestosteronniveau van ≤ 50 ng/dl (≤2,0 nM).

   Uitzondering: Patiënten met de novo primair kleincellig carcinoom van de prostaat mogen tijdens het onderzoek met chemotherapie beginnen zodra de behandeling met een LHRH-agonist of -antagonist is gestart, zelfs als de testosteronniveaus niet ≤ 50 ng/dl hebben bereikt.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤2.

11. Bij patiënten moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie van de behandeling een adequate orgaan- en beenmergfunctie worden gemeten, zoals hieronder gedefinieerd:

    I. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (tenzij de behandelende arts oordeelt dat dit het gevolg is van beenmerginfiltratie door de tumor, in welk geval hemoglobine ≥8gdl is toegestaan). De patiënt kan bloedtransfusies krijgen voordat hij of zij zich inschrijft voor de studie. II. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l (tenzij de behandelende arts oordeelt dat dit het gevolg is van beenmerginfiltratie door de tumor, in welk geval ANC ≥1.000/mm3 is toegestaan) III. Witte bloedcellen (WBC) ≥3x109/l (tenzij de behandelend arts oordeelt dat dit het gevolg is van beenmerginfiltratie door de tumor, in welk geval WBC ≥2x109/l is toegestaan) IV. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (tenzij de behandelend arts oordeelt dat dit het gevolg is van beenmerginfiltratie door de tumor, in welk geval bloedplaatjes ≥75.000/mm3 zijn toegestaan) V. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) ) (behalve voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert). VI. AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval dit ≤ 5x ULN moet zijn) VII. Berekende creatinineklaring (vergelijking van Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.

12. Patiënten die partners hebben die zwanger kunnen worden (bijvoorbeeld een vrouw die niet chirurgisch is gesteriliseerd of die ≥ 12 maanden niet in de menorrheic is) moeten bereid zijn een anticonceptiemethode te gebruiken naast adequate barrièrebescherming, zoals bepaald door de onderzoeker tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis ADI-PEG 20-toediening. Bovendien mogen mannen tijdens deze periode geen sperma doneren.
13. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere behandeling voor CRPC met carboplatine, cisplatine of cabazitaxel.
2. Patiënten die meer dan één lijn chemotherapie hebben gekregen. Elk aantal eerdere hormonale of gerichte therapieën is toegestaan.
3. Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van systemische therapie (behalve behandeling met LHRH-agonisten of -antagonisten voor prostaatkanker, en bisfosfonaten of RANK-ligandremmers voor botversterking), grote operaties of radiotherapie voor de behandeling van prostaatkanker tot een bepaalde graad = 2.
4. Elke onopgeloste toxiciteit (CTCAE-graad ≥2) als gevolg van eerdere antikankertherapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat deze door het onderzoeksproduct zal worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie).
5. Actieve, ongecontroleerde infectie (patiënten die een antibioticakuur of antivirale behandeling voltooien en waarvan de infectie geacht wordt onder controle te zijn, kunnen na overleg met de PI worden toegelaten tot onderzoek; de PI zal als uiteindelijke scheidsrechter dienen over de geschiktheid).
6. Actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte.
7. Een voorgeschiedenis van pneumonitis of uitgebreide bilaterale longziekte met een niet-kwaadaardige etiologie.
8. Een maligniteit [anders dan degene die in dit onderzoek is behandeld] met een kans van '≥ 30% op recidief binnen 24 maanden (behalve voor adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals of Ta-urotheliale carcinomen).
9. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt. Voorbeelden: omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, superior vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan, ongecontroleerde aanvallen, geschiedenis van allogene orgaantransplantatie, geschiedenis van primaire immuundeficiëntie of elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
10. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen of compressies van het ruggenmerg. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen vast te stellen is niet nodig.
11. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig worden opgesloten.
12. Proefpersonen die verplicht worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte (bijvoorbeeld een infectieziekte).
13. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ADI-PEG 20, gepegyleerde verbindingen of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.