Un estudio abierto de fase I/II para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar básica de la combinación de amivantamab y tepotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) alterado por MET

Criterios de inclusión:

1. Completar el consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben aceptar la recolección de tejido para estudios correlativos en los momentos especificados.
3. Los pacientes deben dar su consentimiento al protocolo de laboratorio PA13-0291 de la Plataforma de Inmunoterapia MD Anderson.
4. Varón de 18 años y más.
5. Carcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
6. Presencia de enfermedad metastásica documentada en estudios de imagen (gammagrafía ósea, tomografía computarizada y/o resonancia magnética).

7. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios AVPC:

   i. Carcinoma de próstata de células pequeñas (neuroendocrino) histológicamente probado ii. Metástasis viscerales exclusivas. III. Metástasis óseas predominantemente líticas identificadas mediante radiografía simple o tomografía computarizada. IV. Linfadenopatía voluminosa (≥5 cm en su dimensión más larga) o masa tumoral de alto grado en próstata/pelvis. v. PSA bajo (≤ 10 ng/ml) en la presentación inicial (antes de la ablación androgénica o en la progresión sintomática en el entorno de castración) más metástasis óseas de alto volumen (≥ 20). vi. LDH sérica elevada (≥2 x LSN) o CEA sérica elevada (≥2 x LSN) en ausencia de otras etiologías. vii. Intervalo corto (≤180 días) hasta la progresión resistente a la castración después del inicio de la terapia hormonal. viii. Pérdida o mutación conocida (mediante pruebas moleculares certificadas por CLIA, IHC y/o secuenciación de ADN) en al menos 2 de Tp53, RB1 y PTEN definidos como:

   • Determinación de AVPC por inmunohistoquímica. Las muestras de tumores se consideran negativas (y por lo tanto anormales) para RB1 y PTEN si su índice de etiquetado es ≤ 10% y positivas (y por lo tanto aberrantes) para Tp53 si su índice de etiquetado es ≥ 10%, donde el índice de etiquetado se define como el porcentaje de células positivas, y se calcula como el número de células epiteliales teñidas positivamente dividido por el número total de células epiteliales, con un aumento de X200.
   • Determinación de AVPC mediante secuenciación de ADN. Los genes TP53, RB1 y PTEN se considerarán aberrantes si contienen mutaciones exónicas sin sentido o de parada de ganancia, indeles con o sin cambio de marco (inserciones o eliminaciones) y/o pérdidas de número de copias.

   IX. Pacientes con progresión de la enfermedad resistente a la castración según RECIST en ausencia de valores de PSA que aumenten a ≥ 1,0 ng/ml según los criterios de progresión de PSA de PCGW3

8. Los pacientes deben tener evidencia documentada de enfermedad progresiva según lo definido por cualquiera de los siguientes:

   I. Progresión del PSA: mínimo de 2 valores crecientes (3 mediciones) obtenidos con un intervalo mínimo de 7 días y el último resultado debe ser al menos ≥ 1,0 ng/mL; II. Enfermedad no ósea nueva o en aumento (RECIST); III. Gammagrafía ósea positiva con 2 o más lesiones nuevas (PCWG3); IV. Aumento de los síntomas atribuidos inequívocamente a la progresión de la enfermedad según lo juzguen el médico tratante y el IP; V. Biopsia comprobó nueva transformación a carcinoma de células pequeñas en un paciente previamente diagnosticado con adenocarcinoma de próstata.

9. Castrados quirúrgicamente o médicamente en curso, con niveles iniciales de testosterona de ≤ 50 ng/dL (≤2,0 nM).

   Excepción: Los pacientes con carcinoma primario de células pequeñas de próstata de novo pueden comenzar la quimioterapia en el estudio una vez que se haya iniciado el tratamiento con un agonista o antagonista de LHRH, incluso si los niveles de testosterona no han alcanzado ≤ 50 ng/dL.

10. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤2.

11. A los pacientes se les debe medir la función adecuada de los órganos y la médula ósea dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento, como se define a continuación:

    I. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a menos que el médico tratante considere que se debe a una infiltración de la médula ósea por un tumor, en cuyo caso se permite hemoglobina ≥8gdL). El paciente puede recibir transfusiones de sangre antes de la inscripción en el estudio. II. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (a menos que el médico tratante considere que se debe a una infiltración de la médula ósea por un tumor, en cuyo caso se permite un RAN ≥1000/mm3) III. Glóbulos blancos (WBC) ≥3x109/L (a menos que el médico tratante considere que se debe a una infiltración de la médula ósea por un tumor, en cuyo caso se permite WBC ≥2x109/L) IV. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (a menos que el médico tratante considere que se debe a una infiltración de la médula ósea por un tumor, en cuyo caso se permiten plaquetas ≥75 000/mm3) V. Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) ) (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida). VI. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior normal institucional (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN) VII. Aclaramiento de creatinina calculado (ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.

12. Las pacientes que tienen parejas en edad fértil (p. ej., mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no tienen amenorrea durante ≥ 12 meses) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo además de una barrera de protección adecuada, según lo determine el médico como aceptable. investigador durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la administración de ADI-PEG 20. Además, los hombres no deben donar esperma durante este período.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo para CRPC con carboplatino, cisplatino o cabazitaxel.
2. Pacientes que hayan recibido más de una línea de quimioterapia. Se permite cualquier número de terapias hormonales o dirigidas previas.
3. Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos secundarios a terapia sistémica (excepto tratamiento con agonistas o antagonistas de LHRH para el cáncer de próstata y bifosfonatos o inhibidores del ligando RANK para el fortalecimiento óseo), cirugía mayor o radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata hasta un grado </ = 2.
4. Cualquier toxicidad no resuelta (grado CTCAE ≥2) de una terapia anticancerígena previa. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
5. Infección activa no controlada (los pacientes que completan un ciclo de terapia con antibióticos o antivirales cuya infección se considera controlada pueden participar en el estudio después de discutirlo con el IP; el IP actuará como árbitro final con respecto a la elegibilidad).
6. Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
7. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar bilateral extensa de etiología no maligna.
8. Una neoplasia maligna [distinta de la tratada en este estudio] que tiene una probabilidad '≥ 30% de recurrencia dentro de los 24 meses (excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente o carcinomas uroteliales Ta).
9. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos. Ejemplos: incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR, convulsiones no controladas, antecedentes de trasplante de órganos alogénico, antecedentes de inmunodeficiencia primaria o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas o compresiones de la médula espinal. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
11. Presos o sujetos que se encuentren encarcelados involuntariamente.
12. Sujetos que están detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
13. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ADI-PEG 20, compuestos pegilados u otros agentes utilizados en este estudio.