Um estudo aberto de fase I/II para avaliar a segurança e a eficácia preliminar da combinação de amivantamabe e tepotinibe no câncer de pulmão de células não pequenas alterado por MET (NSCLC)

Critério de inclusão:

1. Preenchimento do consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Os pacientes devem concordar com a coleta de tecidos para estudos correlativos nos momentos especificados.
3. Os pacientes devem consentir com o protocolo laboratorial PA13-0291 da Plataforma de Imunoterapia MD Anderson.
4. Homem com 18 anos ou mais.
5. Carcinoma de próstata confirmado histologicamente ou citologicamente.
6. Presença de doença metastática documentada em exames de imagem (cintilografia óssea, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética).

7. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios AVPC:

   eu. Carcinoma de próstata de pequenas células (neuroendócrino) comprovado histologicamente ii. Metástases viscerais exclusivas. iii. Metástases ósseas predominantemente líticas identificadas por radiografia simples ou tomografia computadorizada. 4. Linfadenopatia volumosa (≥5cm na dimensão mais longa) ou massa tumoral de alto grau na próstata/pelve. v. PSA baixo (≤ 10ng/mL) na apresentação inicial (antes da ablação androgênica ou na progressão sintomática no cenário de castração) mais metástases ósseas de alto volume (≥ 20). vi. LDH sérico elevado (≥2 x LSN) ou CEA sérico elevado (≥2 x LSN) na ausência de outras etiologias. vii. Intervalo curto (≤180 dias) para progressão da resistência à castração após o início da terapia hormonal. viii. Perda ou mutação conhecida (por testes moleculares certificados pela CLIA, IHC e/ou sequenciamento de DNA) em pelo menos 2 de Tp53, RB1 e PTEN definidos como:

   • Determinação de AVPC por imuno-histoquímica. As amostras de tumor são consideradas negativas (e, portanto, anormais) para RB1 e PTEN se o seu índice de marcação for ≤ 10% e positivas (e, portanto, aberrantes) para Tp53 se o seu índice de marcação for ≥ 10%, onde o índice de marcação é definido como a percentagem de células positivas e calculadas como o número de células epiteliais coradas positivamente dividido pelo número total de células epiteliais, com ampliação de X200.
   • Determinação de AVPC por sequenciamento de DNA. Os genes TP53, RB1 e PTEN serão considerados aberrantes se contiverem mutações exônicas não-sinônimas missense ou stop-gain, indels frameshift ou não-frameshift (inserções ou deleções) e/ou perdas no número de cópias.

   Ix. Pacientes que apresentam progressão da doença resistente à castração de acordo com RECIST na ausência de valores de PSA subindo para ≥ 1,0ng/mL de acordo com os critérios de progressão de PSA PCGW3

8. Os pacientes devem ter evidência documentada de doença progressiva, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   I. Progressão do PSA: mínimo de 2 valores crescentes (3 medições) obtidos com intervalo mínimo de 7 dias, sendo o último resultado de pelo menos ≥ 1,0 ng/mL; II. Doença não óssea nova ou crescente (RECIST); III. Cintilografia óssea positiva com 2 ou mais lesões novas (PCWG3); 4. Aumento dos sintomas atribuídos inequivocamente à progressão da doença, conforme julgado pelo médico assistente e pelo PI; V. Biópsia comprovou nova transformação em carcinoma de pequenas células em paciente previamente diagnosticado com adenocarcinoma de próstata.

9. Castrado cirurgicamente ou medicamente em andamento, com níveis basais de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤2,0 nM).

   Exceção: Pacientes com carcinoma primário de pequenas células da próstata de novo podem iniciar a quimioterapia em estudo assim que o tratamento com um agonista ou antagonista de LHRH for iniciado, mesmo que os níveis de testosterona não tenham atingido ≤ 50ng/dL.

10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

11. Os pacientes devem ter a função adequada dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 7 dias antes do registro do tratamento, conforme definido abaixo:

    I. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a menos que considerado pelo médico assistente como devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que hemoglobina ≥8gdL é permitida). O paciente pode receber transfusões de sangue antes da inscrição no estudo. II. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (a menos que considerado pelo médico assistente como devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que ANC ≥1.000/mm3 é permitido) III. Glóbulos brancos (leucócitos) ≥3x109/L (a menos que considerado pelo médico assistente como sendo devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que leucócitos ≥2x109/L são permitidos) IV. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (a menos que considerado pelo médico assistente como devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que são permitidas plaquetas ≥75.000/mm3) V. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN ) (exceto para pacientes com doença de Gilbert conhecida). VI. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN) VII. Depuração de creatinina calculada (Equação de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min.

12. Pacientes que têm parceiros com potencial para engravidar (por exemplo, mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não apresentam amenorreia há ≥ 12 meses) devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional além da proteção de barreira adequada, conforme determinado como aceitável pelo investigador durante o estudo e por 3 meses após a última dose de administração de ADI-PEG 20. Além disso, os homens não devem doar esperma durante este período.
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento prévio para CRPC com carboplatina, cisplatina ou cabazitaxel.
2. Pacientes que receberam mais de uma linha de quimioterapia. Qualquer número de terapias hormonais ou direcionadas anteriores são permitidas.
3. Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos secundários à terapia sistêmica (exceto tratamento com agonistas ou antagonistas de LHRH para câncer de próstata e bifosfonatos ou inibidores de ligantes RANK para fortalecimento ósseo), cirurgia de grande porte ou radioterapia para o tratamento de câncer de próstata até certo ponto </ = 2.
4. Qualquer toxicidade não resolvida (grau CTCAE ≥2) de terapia anticâncer anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto sob investigação podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
5. Infecção ativa não controlada (pacientes que completam um curso de terapia antibiótica ou antiviral cuja infecção é considerada controlada pode ser permitida no estudo após discussão com o PI; o PI servirá como o árbitro final em relação à elegibilidade).
6. Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
7. História de pneumonite ou doença pulmonar bilateral extensa de etiologia não maligna.
8. Uma malignidade [diferente da tratada neste estudo] que tem uma probabilidade de recorrência de '≥ 30% em 24 meses (exceto para câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou carcinomas uroteliais Ta).
9. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do Investigador, torne a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscureça a interpretação dos eventos adversos. Exemplos: incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR, convulsões não controladas, história de transplante de órgão alogênico, história de imunodeficiência primária ou qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
10. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas ou compressões da medula espinhal. Não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais.
11. Prisioneiros ou sujeitos encarcerados involuntariamente.
12. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (por exemplo, doenças infecciosas).
13. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ADI-PEG 20, compostos peguilados ou outros agentes utilizados neste estudo.