Eine offene Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit der Kombination von Amivantamab und Tepotinib bei MET-verändertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Abschluss der Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen der Gewebeentnahme für korrelative Studien zu den angegebenen Zeitpunkten zustimmen.
3. Patienten müssen dem Laborprotokoll PA13-0291 der MD Anderson Immunotherapy Platform zustimmen.
4. Männlich ab 18 Jahren.
5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostatakarzinom.
6. Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung, dokumentiert durch bildgebende Untersuchungen (Knochenscan, CT und/oder MRT-Scans).

7. Patienten müssen mindestens eines der folgenden AVPC-Kriterien erfüllen:

   ich. Histologisch nachgewiesenes kleinzelliges (neuroendokrines) Prostatakarzinom ii. Ausschließliche viszerale Metastasen. iii. Überwiegend lytische Knochenmetastasen, die durch einfache Röntgen- oder CT-Untersuchung identifiziert werden. iv. Sperrige (≥ 5 cm in der längsten Dimension) Lymphadenopathie oder hochgradige Tumormasse in der Prostata/im Becken. v. Niedriger PSA-Wert (≤ 10 ng/ml) bei Erstvorstellung (vor der Androgenablation oder bei symptomatischem Fortschreiten in der Kastrationsphase) plus großes Volumen (≥ 20) Knochenmetastasen. vi. Erhöhter Serum-LDH (≥2 x ULN) oder erhöhter Serum-CEA (≥2 x ULN), wenn keine anderen Ursachen vorliegen. vii. Kurzes Intervall (≤ 180 Tage) bis zur kastrationsresistenten Progression nach Beginn der Hormontherapie. viii. Bekannter Verlust oder Mutation (durch CLIA-zertifizierte molekulare Tests, IHC und/oder DNA-Sequenzierung) in mindestens 2 von Tp53, RB1 und PTEN, definiert als:

   • AVPC-Bestimmung durch Immunhistochemie. Tumorproben gelten als negativ (und damit abnormal) für RB1 und PTEN, wenn ihr Markierungsindex ≤ 10 % ist, und als positiv (und daher abweichend) für Tp53, wenn ihr Markierungsindex ≥ 10 % ist, wobei der Markierungsindex als Prozentsatz von definiert ist positive Zellen und berechnet als Anzahl der positiv gefärbten Epithelzellen dividiert durch die Gesamtzahl der Epithelzellen bei 200-facher Vergrößerung.
   • AVPC-Bestimmung durch DNA-Sequenzierung. Die Gene TP53, RB1 und PTEN gelten als abweichend, wenn sie exonische nicht-synonyme Missense- oder Stop-Gain-Mutationen, Frameshift- oder Nicht-Frameshift-Indels (Insertionen oder Deletionen) und/oder Verluste der Kopienzahl enthalten.

   ix. Patienten, die gemäß RECIST eine kastrationsresistente Krankheitsprogression aufweisen, ohne dass die PSA-Werte gemäß PCGW3-PSA-Progressionskriterien auf ≥ 1,0 ng/ml ansteigen

8. Patienten müssen dokumentierte Beweise für eine fortschreitende Erkrankung im Sinne einer der folgenden Definitionen haben:

   I. PSA-Progression: mindestens 2 steigende Werte (3 Messungen) im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei das letzte Ergebnis mindestens ≥ 1,0 ng/ml beträgt; II. Neue oder zunehmende nicht-knochenbedingte Erkrankung (RECIST); III. Positiver Knochenscan mit 2 oder mehr neuen Läsionen (PCWG3); IV. Zunehmende Symptome, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes und des PI eindeutig auf das Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen sind; V. Biopsie bestätigte neue Transformation zu kleinzelligem Karzinom bei einem Patienten, bei dem zuvor ein Adenokarzinom der Prostata diagnostiziert worden war.

9. Operativ oder fortlaufend medizinisch kastriert, mit einem Ausgangstestosteronspiegel von ≤ 50 ng/dl (≤ 2,0 nM).

   Ausnahme: Patienten mit de novo primärem kleinzelligem Prostatakarzinom können während der Studie mit der Chemotherapie beginnen, sobald die Behandlung mit einem LHRH-Agonisten oder -Antagonisten begonnen hat, auch wenn der Testosteronspiegel nicht ≤ 50 ng/dl erreicht hat.

10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.

11. Bei Patienten muss innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlungsregistrierung eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

    I. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (es sei denn, der behandelnde Arzt geht davon aus, dass dies auf eine Knochenmarkinfiltration durch einen Tumor zurückzuführen ist; in diesem Fall ist Hämoglobin ≥ 8 g/dl zulässig). Der Patient kann vor der Aufnahme in die Studie Bluttransfusionen erhalten. II. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (es sei denn, der behandelnde Arzt geht davon aus, dass dies auf eine Knochenmarkinfiltration durch einen Tumor zurückzuführen ist; in diesem Fall ist eine ANC ≥ 1.000/mm3 zulässig) III. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3x109/L (es sei denn, der behandelnde Arzt geht davon aus, dass sie auf eine Knochenmarkinfiltration durch einen Tumor zurückzuführen sind; in diesem Fall ist WBC ≥2x109/L zulässig) IV. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (es sei denn, der behandelnde Arzt geht davon aus, dass dies auf eine Knochenmarkinfiltration durch einen Tumor zurückzuführen ist; in diesem Fall ist eine Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 zulässig) V. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). ) (außer bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit). VI. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5x ULN sein) VII. Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 30 ml/min.

12. Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (z. B. Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder die seit ≥ 12 Monaten nicht amenorrhoisch sind) müssen bereit sein, zusätzlich zu einem angemessenen Barriereschutz, der als akzeptabel erachtet wird, eine Verhütungsmethode anzuwenden Prüfarzt während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von ADI-PEG 20. Darüber hinaus sollten Männer in diesem Zeitraum kein Sperma spenden.
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche vorherige Behandlung von CRPC mit Carboplatin, Cisplatin oder Cabazitaxel.
2. Patienten, die mehr als eine Chemotherapie erhalten haben. Es sind beliebig viele vorangegangene hormonelle oder gezielte Therapien zulässig.
3. Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen infolge einer systemischen Therapie (mit Ausnahme der Behandlung mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten bei Prostatakrebs und Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren zur Knochenstärkung), einer größeren Operation oder einer Strahlentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs nicht bis zu einem Grad erholt haben. = 2.
4. Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad ≥2) aus einer früheren Krebstherapie. Personen mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
5. Aktive unkontrollierte Infektion (Patienten, die eine antibiotische oder antivirale Therapie absolvieren und deren Infektion als unter Kontrolle gilt, können nach Rücksprache mit dem PI zur Studie zugelassen werden; der PI fungiert als endgültiger Schiedsrichter hinsichtlich der Eignung).
6. Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung.
7. Eine Vorgeschichte von Pneumonitis oder ausgedehnter beidseitiger Lungenerkrankung nicht-maligner Ätiologie.
8. Eine bösartige Erkrankung [außer der in dieser Studie behandelten], bei der die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens innerhalb von 24 Monaten bei ≥ 30 % liegt (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem in situ-Gebärmutterhalskrebs oder Ta-Urothelkarzinomen).
9. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse erschwert. Beispiele: Dazu gehören unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, Syndrom der oberen Hohlvene, ausgedehnte beidseitige Lungenerkrankung im HRCT-Scan, unkontrollierte Anfälle, allogene Organtransplantation in der Vorgeschichte, Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
10. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompressionen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
11. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
12. Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind.
13. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ADI-PEG 20, pegylierte Verbindungen oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.