Открытое исследование фазы I/II для оценки безопасности и предварительной эффективности комбинации амивантамаба и тепотиниба при МЕТ-измененном немелкоклеточном раке легких (НМРЛ)

Критерии включения:

1. Заполнение информированного согласия перед выполнением каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Пациенты должны дать согласие на сбор тканей для корреляционных исследований в указанные сроки.
3. Пациенты должны согласиться с лабораторным протоколом платформы иммунотерапии MD Anderson PA13-0291.
4. Мужчина от 18 лет и старше.
5. Гистологически или цитологически подтвержденный рак простаты.
6. Наличие метастатического заболевания, подтвержденного визуализирующими исследованиями (сканирование костей, КТ и/или МРТ).

7. Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев AVPC:

   я. Гистологически подтвержденная мелкоклеточная (нейроэндокринная) карцинома предстательной железы ii. Исключительные висцеральные метастазы. iii. Преимущественно литические костные метастазы выявляются при обзорной рентгенографии или КТ. iv. Объёмная (≥5 см в самом длинном измерении) лимфаденопатия или опухолевое образование высокой степени злокачественности в простате/тазе. v. Низкий уровень ПСА (< 10 нг/мл) при первоначальном обращении (до андрогенной абляции или при симптоматическом прогрессировании в условиях кастрации) плюс большой объем (≥ 20) костных метастазов. VI. Повышенный уровень ЛДГ в сыворотке (≥2 x ВГН) или повышенный уровень CEA в сыворотке (≥2 x ВГН) при отсутствии других этиологий. VII. Короткий интервал (<180 дней) до прогрессирования резистентности к кастрации после начала гормональной терапии. viii. Известная утрата или мутация (согласно сертифицированному CLIA молекулярному тестированию, ИГХ и/или секвенированию ДНК) как минимум в 2 из Tp53, RB1 и PTEN, определяемых как:

   • Определение AVPC иммуногистохимическим методом. Образцы опухолей считаются отрицательными (и, следовательно, аномальными) для RB1 и PTEN, если их индекс мечения составляет ≤ 10%, и положительными (и, следовательно, аберрантными) для Tp53, если их индекс мечения составляет ≥ 10%, где индекс мечения определяется как процент положительных клеток и рассчитывается как количество положительно окрашенных эпителиальных клеток, деленное на общее количество эпителиальных клеток, при увеличении X200.
   • Определение AVPC путем секвенирования ДНК. Гены TP53, RB1 и PTEN будут считаться аберрантными, если они содержат экзонные несинонимичные миссенс-мутации или мутации со стоп-усилением, инсерции или делеции со сдвигом или без сдвига рамки считывания и/или потери числа копий.

   ix. Пациенты с устойчивым к кастрации прогрессированием заболевания по RECIST при отсутствии повышения уровня ПСА до ≥ 1,0 нг/мл в соответствии с критериями прогрессирования ПСА PCGW3.

8. Пациенты должны иметь документированные доказательства прогрессирования заболевания, определяемые любым из следующих критериев:

   I. Прогрессирование ПСА: минимум 2 повышающихся значения (3 измерения) с интервалом минимум 7 дней, при этом последний результат составлял не менее ≥ 1,0 нг/мл; II. Новые или увеличивающиеся некостные заболевания (RECIST); III. Положительное сканирование костей с 2 ​​или более новыми поражениями (PCWG3); IV. Нарастание симптомов однозначно связано с прогрессированием заболевания по мнению лечащего врача и ИП; V. Биопсия подтвердила новую трансформацию в мелкоклеточную карциному у пациента, у которого ранее была диагностирована аденокарцинома простаты.

9. Хирургическая кастрация или продолжающаяся медицинская кастрация с исходным уровнем тестостерона ≤ 50 нг/дл (≤ 2,0 нМ).

   Исключение: пациенты с первичной мелкоклеточной карциномой предстательной железы de novo могут начать химиотерапию в рамках исследования после начала лечения агонистом или антагонистом ЛГРГ, даже если уровень тестостерона не достиг ≤ 50 нг/дл.

10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус работоспособности ≤2.

11. У пациентов должна быть адекватная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 7 дней до регистрации лечения, как определено ниже:

    I. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (если лечащий врач не считает, что это связано с инфильтрацией костного мозга опухолью, в этом случае допускается гемоглобин ≥ 8 г/дл). До включения в исследование пациенту могут сделать переливание крови. II. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 x 109/л (если лечащий врач не считает, что это связано с инфильтрацией костного мозга опухолью, в этом случае допускается АЧН ≥1000/мм3) III. Лейкоциты (лейкоциты) ≥3x109/л (если лечащий врач не считает, что это связано с инфильтрацией костного мозга опухолью, в этом случае допускается количество лейкоцитов ≥2x109/л) IV. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (если лечащий врач не считает, что это связано с инфильтрацией костного мозга опухолью, в этом случае допускается количество тромбоцитов ≥75 000/мм3) V. Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) ) (за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера). VI. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x институциональная верхняя граница нормы (если нет метастазов в печени, в этом случае она должна быть ≤ 5 x ULN) VII. Расчетный клиренс креатинина (уравнение Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин.

12. Пациентки, у которых есть партнеры детородного возраста (например, женщины, не прошедшие хирургическую стерилизацию или у которых нет аменореи в течение ≥ 12 месяцев), должны быть готовы использовать метод контроля над рождаемостью в дополнение к адекватной барьерной защите, признанной приемлемой исследователя во время исследования и в течение 3 месяцев после введения последней дозы ADI-PEG 20. Кроме того, мужчинам в этот период не следует сдавать сперму.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Любое предшествующее лечение CRPC карбоплатином, цисплатином или кабазитакселом.
2. Пациенты, получившие более одной линии химиотерапии. Разрешается любое количество предшествующих гормональных или таргетных терапий.
3. Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вторичных по отношению к системной терапии (за исключением лечения агонистами или антагонистами ЛГРГ при раке простаты и бисфосфонатами или ингибиторами лиганда RANK для укрепления костей), обширной хирургической операции или лучевой терапии для лечения рака простаты до степени </ = 2.
4. Любая неразрешенная токсичность (степень CTCAE ≥2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой не ожидается под действием исследуемого продукта (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
5. Активная неконтролируемая инфекция (пациенты, завершающие курс антибиотикотерапии или противовирусной терапии, инфекция которых считается контролируемой, могут быть допущены к участию в исследовании после обсуждения с ИП; ИП будет выступать окончательным арбитром в отношении права на участие в исследовании).
6. Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени.
7. В анамнезе пневмонит или обширное двустороннее заболевание легких доброкачественной этиологии.
8. Злокачественное новообразование [отличное от того, которое лечилось в этом исследовании], которое имеет вероятность рецидива ≥ 30% в течение 24 месяцев (за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикального лечения рака шейки матки in situ или та-уротелиальной карциномы).
9. Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает применение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений. Примеры: включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее заболевание легких при КТВР, неконтролируемые судороги, трансплантацию аллогенных органов в анамнезе, первичный иммунодефицит или первичный иммунодефицит в анамнезе или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия.
10. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг или сдавлением спинного мозга. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется.
11. Заключенные или субъекты, подвергнутые принудительному заключению.
12. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрических или физических (например, инфекционных) заболеваний.
13. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с ADI-PEG 20, пегилированными соединениями или другими агентами, использованными в этом исследовании.