Avoin, monikeskustutkimus, I vaiheen tutkimus YY201:n turvallisuuden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia ja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilaat ymmärtävät ja allekirjoittavat ICF:n täysin, osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja pystyvät seuraamaan ja suorittamaan kaikkia tutkimustoimenpiteitä.

  2.Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien ylä- ja alarajat), mies tai nainen. 3. Vakiohoidon epäonnistuminen (sairauden eteneminen hoidon jälkeen tai hoidon sivuvaikutukset eivät siedä) tai huippuhoito, tai sitä ei sovelleta nykyiseen standardihoitoon potilailla, joilla on:

  • Kirurginen poisto on vahvistettu histologian tai sytologian perusteella tai etäpesäkkeitä saaneet potilaat, joilla on edennyt kiinteä kasvain;
  • Potilaat, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia 4. Potilaille, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain (annos-eskalaatiovaihe), vähintään yksi tuumorileesio, joka voidaan arvioida RECISTin version 1.1 mukaisesti; (Annoslaajennusvaihe) Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECISTin version 1.1 mukaan (kasvain, joka sijaitsee aiemmin säteilytetyllä alueella tai muussa lokoregionaalisessa hoitokohdassa ja jota ei yleensä pidetä mitattavissa olevana vauriona, ellei ole selvää etenemistä tai jatkuvuutta pidemmälle 3 kuukautta säteilyä); 5. Annoksen laajentamisvaiheessa ilmoittautuminen rajoittui:
  • Pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet (pääasiassa kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, haimasyöpä ja pään ja kaulan okasolusyöpä), jotka ovat herkkiä STAT3-hoidolle;
  • Perifeerinen T-solulymfooma (PTCL), jossa on STAT3-mutaatio, joka on resistentti tai uusiutunut vähintään yhden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen;
  • Potilaille, joilla on PTCL, tietokonetomografiassa, joka on suoritettu 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa, tulisi osoittaa vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio kahdessa pystysuunnassa, solmuleesiot yli 1,5 cm ja ekstranodaaliset vauriot > 1,0 cm (vuoden 2014 luganon kriteerien mukaan). .

  • Relapsoitunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia, joka on herkkä STAT3-hoidolle, pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) ja muu sekundaarinen AML (esim. MDS-transformaatio, KML blastivaiheessa jne.) 6. ECOG-fyysinen kunto≤1 7. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt primaarisen maksasyövän tulee täyttää Child-Pugh-maksan toimintaluokitus: luokka A ja parempi luokka B (≤7).

    8. Säännöllisen tarkastuksen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

  • Pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten tapauksessa tarvitaan riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta:

Verijärjestelmä 14 päivän sisällä (ei saanut verensiirtoja tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×10^9/l Verihiutalemäärä (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobiini (Hb) ≥85g/ L Maksan toiminta Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3×ULN; Leviäminen maksaan tai maksasyöpäpotilaalle: 5 x ULN tai vähemmän Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai vähemmän 3 x ULN. Maksa- tai maksasyöpäpotilaalle leviäminen: 5 tai vähemmän x ULN Munuaisten toiminta Kreatiniini (Cr) tai vähemmän 1,5 x ULN Kreatiniinipuhdistuma (Ccr) (laskettu vain, kun kreatiniini > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft- Gault-kaava, katso pöytäkirjan liite 2) Veren hyytymistoiminto Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×ULN Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN Virtsan proteiini Virtsan rutiini /24 tunnin virtsan proteiini kvalitatiivinen ≤1+; Tai virtsan proteiini kvalitatiivinen ≥2+, 24 tunnin virtsan proteiini < 1g

• Potilaille, joilla on PTCL, rutiiniveren hemoglobiini tai 80 g/l, neutrofiilien tarkkuus 1,0 x 10^9/l, 75 x 10^9 tai suurempi verihiutale/l (14 päivän sisällä ennen testiä ilman verensiirtoa tai biologisen stimuloivan tekijän käyttöä );
• Potilailla, joilla on AML, valkosolujen määrä ≤25 × 10^9/l (Hydroksiurea oli sallittu, mutta ei 3 päivää ennen koelääkkeen antamista); 9. Sovittu toimittamaan arkistoituja kasvainkudosnäytteitä tai tuoreita kudosnäytteitä (annoksen laajennusvaihe) 10.Odotettu eloonjääminen vähintään 3 kuukautta. 11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla oli oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Hedelmälliset mies- tai naispotilaat vapaaehtoisesti tutkimusjakson aikana ja tutkimuslääkkeen lopussa 30 päivän sisällä tehokkaiden ehkäisymenetelmien, kuten raittiuden, kaksoissuojaseulatyyppisten leikkausten, kondomien, ehkäisymenetelmän oraalisten tai injektoitujen ehkäisyvälineiden, kohdunsisäisen käytön jälkeen laite jne. Kaikkia naispotilaita pidetään hedelmällisinä, ellei naispotilaalla ole luonnolliset vaihdevuodet, keinotekoiset vaihdevuodet tai sterilointi (esim. kohdun poisto, molemminpuolinen adnoforektomia tai radioaktiivinen munasarjojen säteilytys).

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Aiemman antineoplastisen hoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet arvoon CTCAE 5.0 ≤1 (lukuun ottamatta toksisuutta, johon ei liity tutkijoiden arvioimia turvallisuusriskejä, kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla); 2. Kliinisesti oireenmukaiset parenkymaaliset tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka tutkijan mielestä eivät kelpaa mukaan ottamiseen, ja AML-potilailla tiedossa keskushermoston (CNS) vaikutus 3. 4 viikon sisällä ennen synnytystä ensimmäistä kertaa kemoterapiaa, sädehoitoa biologinen hoito ja endokriininen hoito, immuunihoito, kuten kasvainlääkkeet, lukuun ottamatta seuraavia tilanteita:

  • nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
  • Oraalisia fluorourasiileja ja pienimolekyylisiä kohdennettuja aineita annetaan 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai lääkkeen viiden puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi;
  • Onko sinulla kasvainten vastaisia ​​​​aiheita perinteisten kiinalaisten lääkkeiden ensimmäisen käytön tutkimukseen ennen 2 viikkoa;
  • Potilaiden perifeerisen veren leukosyyttien (WBC > 25 x 109 / l) osalta, mikä mahdollistaa käytön edellisen ja YY201-hydroksiurea-kontrollin ääreisveren leukosyyttien hoidossa;

  • Ennaltaehkäisevä intratekaalinen kemoterapia (sytarabiini, deksametasoni ja metotreksaatti), ellei sitä käytetä keskusleukemian ehkäisyyn.

    4. saanut muita listaamattomia tutkimuslääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; 5. Aiemmin saanut STAT3-inhibiittoria kasvainten vastaiseen hoitoon; 6. Suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta tai joka vaatii elektiivistä leikkausta tutkimuksen aikana; 7. Hallitsematon pahanlaatuinen keuhkopussin, askites tai sydänpussin effuusio, jonka tutkija on katsonut kelpaamattomaksi. 8.Ei pysty nielemään lääkettä tai tutkijat määrittävät sen tilan, joka vaikuttaa vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kuten tulehduksellinen suolistosairaus (esimerkiksi Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai imeytymishäiriö, tai krooninen ripuli; 9. Potilaat, jotka saivat voimakasta CYP3A4:n indusoijaa tai inhibiittoria 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jotka tarvitsivat jatkohoitoa näillä lääkkeillä tutkimuksen aikana; 10. Potilaat, joilla on aktiivinen maha- ja pohjukaissuolihaava, haavainen paksusuolitulehdus ja muut maha-suolikanavan sairaudet tai leikkaamaton kasvain, johon liittyy aktiivinen verenvuoto, tai muut sairaudet, jotka voivat aiheuttaa tutkijan arvioiden mukaan maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota; 11. Tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien aivohalvaustapahtumat ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) esiintyi 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta; 12. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) asteella ≥2; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %; Primaarinen kardiomyopatia, kliinisesti merkittävä QTc-ajan pidentyminen tai seulonta-QTc-aika > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä; 13. Potilaat, joilla on aktiivinen tai aikaisempi autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, vaskuliitti jne.), pois lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiilit autoimmuunisairaudet ja tyypin I diabetes mellitus; 14. Aiempi immunoterapia, jolla on asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihastulehdus; 15. Tutkijat määrittävät kolmen tai useamman elektrolyyttihäiriön kliinisen merkityksen 16. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka tarvitsee tulehdusta estävää hoitoa tai selittämätön kuume (ruumiinlämpö > 38,5 °C) seulonnan aikana tai ennen ensimmäistä lääkeannosta; 17. Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi (TB), jotka saavat anti-TB-hoitoa tai ovat saaneet tuberkuloosilääkitystä vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta; Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio; Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B, olivat aktiivisen infektion vaiheessa (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > tutkimuskeskuksen havaitsemisraja); Potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti, olivat aktiivisessa infektiovaiheessa, mikä määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi ja HCV-RNA:ksi paikallisen havaitsemisraja-arvon yläpuolella; 18. Potilaat, joille on tehty hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 60 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulonnassa tai joilla on lääkehoitoa vaativa käänteishyljintäsairaus (GVHD):

  • Potilaat, joita hoidetaan kiinteällä oraalisella annoksella ja/tai paikallisilla kortikosteroideilla ihon GVHD:n vuoksi, voidaan ottaa mukaan sponsorin luvalla.

    19. Naiset, jotka ovat raskaana (positiivinen raskaustesti 14 vrk ennen lääkitystä) tai imettävät.

    20. Miehet, joilla on hedelmällisyystarpeita; 21. potilaat, joilla on tiedossa alkoholi- tai huumeriippuvuus; 22. Tutkijan arvioimat potilaat, jotka eivät ehkä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä; 23. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, poikkeava fyysinen tutkimus tai laboratoriopoikkeavuus, jolla on merkittävää kliinistä merkitystä. Tutkija epäilee perustellusti, että potilaalla on sairaus tai tila, joka ei sovellu tutkimuslääkkeen käyttöön tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaan suuren riskin.