Eine offene, multizentrische Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von YY201 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• 1. Die Patienten verstehen und unterschreiben ICF vollständig, nehmen freiwillig an der Studie teil und sind in der Lage, alle Studienabläufe zu befolgen und abzuschließen.

  2. Im Alter von 18 bis 80 Jahren (einschließlich Ober- und Untergrenzen), männlich oder weiblich. 3. Das Versagen der Standardbehandlung (Krankheitsprogression nach der Behandlung oder Nebenwirkungen der Behandlung, die nicht vertragen werden) oder die Top-Behandlung gelten nicht für die aktuelle Standardbehandlung für Patienten mit:

  • Eine chirurgische Entfernung kann durch Histologie oder Zytologie nicht bestätigt werden oder bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Tumor mit Metastasierung;
  • Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen 4. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Dosis-Eskalationsphase) mindestens eine Tumorläsion, die gemäß RECIST, Version 1.1, ausgewertet werden konnte; (Dosiserweiterungsphase) Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST, Version 1.1 (ein Tumor, der sich im zuvor bestrahlten Bereich oder an einer anderen lokoregionalen Behandlungsstelle befindet und im Allgemeinen nicht als messbare Läsion betrachtet wird, es sei denn, es gibt eine eindeutige Progression oder Persistenz darüber hinaus 3 Monate Bestrahlung); 5. In der Dosiserweiterungsphase war die Einschreibung beschränkt auf:
  • Fortgeschrittene solide Tumoren (überwiegend dreifach negativer Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich), die empfindlich auf die STAT3-Therapie reagieren;
  • Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) mit STAT3-Mutation, das auf mindestens eine oder mehrere systemische Therapielinien nicht anspricht oder nach dieser erneut auftritt;
  • Bei Patienten mit PTCL sollte eine innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn durchgeführte Computertomographie mindestens eine messbare Tumorläsion in zwei vertikalen Richtungen zeigen, mit Knotenläsionen > 1,5 cm in der größten Ausdehnung und extranodalen Läsionen > 1,0 cm (gemäß den Lugano-Kriterien von 2014). .

  • Rezidivierte/refraktäre akute myeloische Leukämie, die empfindlich auf die STAT3-Therapie reagiert, ausgenommen akute Promyelozytäre Leukämie (APL) und andere sekundäre AML (z. B. MDS-Transformation, CML in der Blastenphase usw.) 6. ECOG-Physikzustand ≤ 1 7. Patienten mit fortgeschrittenem Primärer Leberkrebs sollte der Leberfunktionseinstufung nach Child-Pugh entsprechen: Grad A und besser Grad B (≤7).

    8. Regelmäßige Kontrollen müssen folgende Anforderungen erfüllen:

  • Bei fortgeschrittenen soliden Tumoren ist eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion erforderlich:

Blutsystem innerhalb von 14 Tagen (keine Bluttransfusionen oder Behandlung mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren erhalten) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L Hämoglobin (Hb) ≥85g/ L Leberfunktion Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Ausbreitung auf die Leber oder den Leberkrebspatienten: 5 oder weniger x ULN Aspartataminotransferase (AST) oder weniger 3 x ULN. Ausbreitung auf die Leber oder den Leberkrebspatienten: 5 oder weniger x ULN Nierenfunktion Kreatinin (Cr) oder weniger 1,5 x ULN Kreatinin-Clearance (Ccr) (nur berechnet, wenn Kreatinin > 1,5× ULN) ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft- Gault-Formel, siehe Anhang 2 des Protokolls) Blutgerinnungsfunktion Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urin routinemäßig/24 Stunden Urinprotein qualitativ ≤1+; Oder Urinprotein qualitativ ≥2+, 24-Stunden-Urinprotein < 1 g

• Für Patienten mit PTCL, routinemäßigem Bluthämoglobinwert oder 80 g/L, Neutrophilenschärfe 1,0 x 10^9/L, 75 x 10^9 oder höher Thrombozyten/L (innerhalb von 14 Tagen vor dem Test ohne Bluttransfusion oder Verwendung eines biologisch stimulierenden Faktors). );
• Bei Patienten mit AML beträgt die Anzahl der weißen Blutkörperchen ≤ 25 × 10^9/l (Hydroxyharnstoff war erlaubt, jedoch nicht für 3 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats); 9. Vereinbarte die Bereitstellung von archivierten Tumorgewebeproben oder frischen Gewebeproben (Dosiserweiterungsphase) 10. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten. 11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter musste innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Fruchtbare männliche oder weibliche Patienten nehmen während des Studienzeitraums und am Ende der Studie freiwillig Medikamente ein innerhalb von 30 Tagen nach Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden, wie Abstinenz, doppelter Schutzschirm, Kondome, Verhütungsmethode oraler oder injizierter Kontrazeptiva, intrauterin Gerät usw. Alle Patientinnen gelten als fruchtbar, es sei denn, die Patientin hat sich einer natürlichen Menopause, einer künstlichen Menopause oder einer Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Adnophorektomie oder radioaktive Bestrahlung der Eierstöcke) unterzogen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Die Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie haben sich nicht auf CTCAE 5,0 Grad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiken, die von den Forschern beurteilt wurden, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und Hypothyreose, die unter Hormonersatztherapie stabil ist); 2. Klinisch symptomatische parenchymale oder leptomeningeale Metastasen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet waren, und bei AML-Patienten eine bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) 3. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Entbindung erhielten sie eine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie und endokrine Therapie, Immuntherapie, wie Antitumormittel, mit Ausnahme der folgenden Situationen:

  • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments;
  • Orale Fluorouracile und zielgerichtete niedermolekulare Wirkstoffe werden zwei Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder innerhalb der fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels verabreicht, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
  • Haben Sie Antitumor-Indikationen für die Untersuchung des ersten Gebrauchs von Arzneimitteln der traditionellen chinesischen Medizin vor 2 Wochen;
  • Für die Leukozytenzahl im peripheren Blut (WBC > 25 x 109/l) der Patienten, was die Verwendung bei der Behandlung der ersteren und der Kontrollleukozyten des peripheren Blutes mit YY201-Hydroxyharnstoff ermöglicht;

  • Prophylaktische intrathekale Chemotherapie (Cytarabin, Dexamethason und Methotrexat), sofern sie nicht zur Vorbeugung zentraler Leukämie eingesetzt wird.

    4. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere nicht aufgeführte Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten haben; 5. Zuvor einen STAT3-Inhibitor zur Antitumorbehandlung erhalten; 6. Größere Organoperationen (ausgenommen Nadelbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikamentendosis oder die Notwendigkeit einer elektiven Operation während der Studie; 7. Unkontrollierter bösartiger Pleura-, Aszites- oder Perikarderguss, der vom Prüfer als nicht für die Einschreibung geeignet beurteilt wurde; 8. Unfähigkeit, Medikamente oral zu schlucken, oder durch die Forscher den Zustand zu bestimmen, der die Absorption im Magen-Darm-Trakt ernsthaft beeinträchtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder Malabsorptionssyndrom, oder chronischer Durchfall; 9. Patienten, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis einen starken Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 erhalten haben oder die während der Studie eine weitere Behandlung mit diesen Arzneimitteln benötigten; 10. Patienten mit aktivem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa und anderen Magen-Darm-Erkrankungen oder nicht reseziertem Tumor mit aktiver Blutung oder anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu Magen-Darm-Blutungen oder Perforationen führen können; 11. Thromboembolische Ereignisse (einschließlich Schlaganfallereignisse und/oder transitorische ischämische Attacken) traten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Medikamentendosis auf; 12. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikamentendosis; Herzinsuffizienz mit Grad ≥2 der New York Heart Association (NYHA); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %; Eine Vorgeschichte von primärer Kardiomyopathie, klinisch signifikanter Verlängerung des QTc-Intervalls oder ein Screening-QTc-Intervall >470 ms bei Frauen und >450 ms bei Männern; 13. Patienten mit aktiven oder früheren Autoimmunerkrankungen mit potenziellem Wiederauftreten (wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.), ausgenommen Patienten mit klinisch stabilen Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und Typ-I-Diabetes mellitus; 14. Vorherige Immuntherapie mit irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2; 15. Forscher sollen die klinische Bedeutung von 3 oder mehr Elektrolytanomalien bestimmen 16. Patienten mit aktiver Infektion, die eine antiinfektive Behandlung benötigen oder unerklärliches Fieber (Körpertemperatur >38,5 °C) während des Screenings oder vor der ersten Medikamentendosis; 17. Patienten mit aktiver Lungentuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhalten oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Anti-TB-Behandlung erhalten haben; Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B befanden sich im Stadium einer aktiven Infektion (HBsAg-positiv und HBV-DNA > die Nachweisgrenze des Forschungszentrums); Patienten mit Hepatitis C in der Vorgeschichte befanden sich im aktiven Infektionsstadium, definiert als positiver HCV-Antikörpertest und HCV-RNA über dem lokalen Nachweisgrenzwert; 18. Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten haben oder nach der HSCT beim Screening eine immunsuppressive Therapie erhalten oder an einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) leiden, die eine medikamentöse Kontrolle erfordert:

  • Patienten, die wegen kutaner GVHD mit einer festen oralen Dosis und/oder topischen Kortikosteroiden behandelt werden, können mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden.

    19. Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Medikamenteneinnahme) oder stillen.

    20. Männer mit Fruchtbarkeitsbedürfnissen; 21. Patienten mit bekannter Alkohol- oder Drogenabhängigkeit; 22. Vom Prüfer beurteilte Patienten, die möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten; 23. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, abnormale körperliche Untersuchung oder Laboranomalie mit erheblicher klinischer Bedeutung. Der Prüfer hat begründeten Verdacht, dass der Patient an einer Krankheit oder einem Zustand leidet, der für die Verwendung des Studienmedikaments nicht geeignet ist oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzt.