Nyílt, többközpontú, I. fázisú vizsgálat az YY201 biztonságosságának, farmakokinetikájának és előzetes hatékonyságának értékelésére előrehaladott szilárd daganatos és hematológiai rosszindulatú betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 1. A betegek teljes mértékben megértik és aláírják az ICF-et, önkéntesen vesznek részt a vizsgálatban, és képesek követni és elvégezni az összes vizsgálati eljárást.

  2.18–80 éves kor (beleértve a felső és alsó határt is), férfi vagy nő. 3. A szokásos kezelési sikertelenség (a betegség progressziója a kezelés után vagy a kezelés mellékhatásai nem tolerancia), vagy a csúcskezelés, vagy nem vonatkozik a jelenlegi standard kezelésre azoknál a betegeknél, akiknél:

  • A sebészeti kimetszés szövettani vagy citológiailag nem igazolható, illetve előrehaladott szolid tumoros betegeknél metasztatikus;
  • Relapszusos vagy refrakter hematológiai rosszindulatú daganatos betegek 4. Előrehaladott szolid tumoros betegeknél (dózis-eszkalációs fázis) legalább egy daganatos elváltozás, amely a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelhető; (Dózis-kiterjesztési fázis) Legalább egy mérhető tumorelváltozás a RECIST 1.1-es verziója szerint (olyan daganat, amely a korábban besugárzott területen vagy más lokoregionális kezelési helyen található, és általában nem tekinthető mérhető elváltozásnak, hacsak nincs határozott progresszió vagy perzisztencia azon túl 3 hónap sugárzás); 5. A dózis-kiterjesztés szakaszában a beiratkozás a következőkre korlátozódott:
  • Előrehaladott szolid daganatok (elsősorban hármas negatív mellrák, hasnyálmirigyrák, valamint fej-nyaki laphámsejtes karcinóma), amelyek érzékenyek a STAT3 terápiára;
  • Perifériás T-sejtes limfóma (PTCL) STAT3 mutációval, amely refrakter vagy legalább egy vagy több szisztémás terápia után kiújult;
  • A PTCL-ben szenvedő betegeknél a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül elvégzett számítógépes tomográfiának legalább egy mérhető daganatos elváltozást kell mutatnia két függőleges irányban, ahol a csomóponti elváltozások mérete > 1,5 cm, az extranodális elváltozások pedig > 1,0 cm (a 2014-es lugano kritériumok szerint). .

  • Kiújult/refrakter akut myeloid leukémia, amely érzékeny a STAT3 terápiára, kivéve az akut promyelocyta leukémiát (APL) és más másodlagos AML-t (pl. MDS transzformáció, CML blast fázisban stb.) 6. ECOG fizikai állapot ≤1 7. Előrehaladott betegek Az elsődleges májráknak meg kell felelnie a Child-Pugh májfunkció osztályozásnak: A fokozat és jobb B fokozat (≤7).

    8. A rendszeres ellenőrzésnek meg kell felelnie a következő követelményeknek:

  • Előrehaladott szolid daganatok esetén megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkcióra van szükség:

Vérrendszer 14 napon belül (nem kapott vérátömlesztést vagy hematopoietikus stimuláló faktor kezelést) Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L Thrombocytaszám (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/ L Májfunkció Teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3×ULN; Máj- vagy májrákos betegre való átterjedése: 5 x ULN vagy kevesebb Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy kevesebb, mint 3 x ULN. Máj- vagy májrákos betegre terjedése: 5 x ULN vagy kevesebb Vesefunkció Kreatinin (Cr) vagy kevesebb, 1,5 x ULN Kreatinin-clearance (Ccr) (csak akkor számítjuk, ha a kreatinin > 1,5× ULN) ≥50 ml/perc (a Cockcroft szerint számítva) Gault képlet, lásd a jegyzőkönyv 2. mellékletét) Véralvadási funkció Aktivált parciális thromboplastin idő (APTT) ≤1,5×ULN Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5×ULN Vizeletfehérje Rutin vizelet /24 órás vizeletfehérje minőségi ≤1+; Vagy vizeletfehérje minőségi ≥2+, 24 órás vizeletfehérje < 1g

• PTCL-ben szenvedő betegeknél rutin vér hemoglobin vagy 80 g/l, neutrofilek élessége 1,0 x 10^9/l, 75 x 10^9 vagy magasabb vérlemezke/l (a vizsgálat előtt 14 napon belül vérátömlesztés vagy biológiai stimuláló faktor alkalmazása nélkül );
• AML-ben szenvedő betegeknél a fehérvérsejtszám ≤25 × 10^9/L (a hidroxi-karbamid megengedett volt, de nem 3 napig a próba gyógyszer beadása előtt); 9. Megállapodtak, hogy archivált daganatszövet mintákat vagy friss szövetmintákat bocsátanak rendelkezésre (dózis-kiterjesztési fázis) 10. Várható túlélés legalább 3 hónap. 11. A fogamzóképes korú nőknél az első adag beadása előtt 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kellett végezni. Termékeny férfi vagy nőbetegek önkéntesen a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer végén 30 napon belül a hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását követő 30 napon belül, mint például absztinencia, kettős védőszűrő típusú vágás, óvszer, fogamzásgátló módszer orális vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli készülék stb. Minden nőbeteg termékenynek minősül, kivéve, ha a nőbeteg természetes menopauzán, mesterséges menopauzán vagy sterilizáción (például méheltávolítás, kétoldali adnoforektómia vagy radioaktív petefészek-besugárzás) esett át.

Kizárási kritériumok:

• 1. A korábbi daganatellenes terápia mellékhatásai nem álltak helyre a CTCAE 5.0 fokozatú ≤1-re (kivéve a vizsgálók által megítélt, biztonsági kockázattal nem járó toxicitásokat, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás és hormonpótló terápia mellett stabil hypothyreosis); 2. Klinikai tünetekkel járó parenchymalis vagy leptomeningealis áttétek, amelyeket a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem alkalmasak a felvételre, és AML-betegek esetében ismert központi idegrendszeri (CNS) érintettség 3. Szülés előtt 4 héten belül első alkalommal kapott kemoterápiát, sugárterápiát, biológiai terápia és endokrin terápia, immunterápia, például daganatellenes szerek, a következő helyzetek kivételével:

  • nitrozourea vagy mitomicin C a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 6 héten belül;
  • Az orális fluorouracilokat és a kis molekulájú célzott szereket a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 2 héttel vagy a gyógyszer öt felezési idején belül kell beadni, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
  • Legyen daganatellenes indikációja a hagyományos kínai gyógyszerek gyógyszereinek első használatának tanulmányozására 2 hét előtt;
  • A betegek perifériás vérének leukocitaszámára (WBC > 25 x 109/L), lehetővé téve az előbbiek és az YY201 hidroxi-karbamid kontroll perifériás vér leukociták kezelésében való alkalmazását;

  • Profilaktikus intratekális kemoterápia (citarabin, dexametazon és metotrexát), hacsak nem a központi leukémia megelőzésére használják.

    4. Az első adag beadása előtt 4 héten belül más, nem jegyzett vizsgálati gyógyszert vagy kezelést kapott; 5. Korábban STAT3 inhibitort kapott daganatellenes kezelésre; 6. Jelentős szervműtét (kivéve a tűbiopsziát) az első gyógyszeradag beadása előtt 4 héten belül, vagy a vizsgálat során elektív műtétet igényel; 7. Nem kontrollált rosszindulatú pleurális, ascites vagy szívburok folyadékgyülem, amelyet a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem alkalmas a felvételre; 8. A szájon át történő gyógyszerlenyelés képtelen, vagy a kutatók által megállapított állapot súlyosan befolyásolja a gyomor-bél traktus felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan, mint például a gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás), vagy felszívódási zavar szindróma, vagy krónikus hasmenés; 9. Azok a betegek, akik a CYP3A4 erős indukálóját vagy inhibitorát kapták az első adag beadása előtt 1 héten belül, vagy akiknek a vizsgálat során ezekkel a gyógyszerekkel történő további kezelésre volt szükségük; 10. Aktív gyomor- és nyombélfekélyben, fekélyes vastagbélgyulladásban és egyéb gyomor-bélrendszeri betegségekben, vagy nem reszekált daganatban szenvedő betegeknél, aktív vérzéssel, vagy egyéb olyan állapotokkal, amelyek a vizsgáló megítélése szerint gyomor-bélrendszeri vérzést vagy perforációt okozhatnak; 11. Thromboemboliás események (beleértve a stroke eseményeket és/vagy az átmeneti ischaemiás rohamot) a gyógyszer első adagja előtt 12 hónapon belül jelentkeztek; 12. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, az akut miokardiális infarktust, súlyos/instabil anginát vagy koszorúér bypass graftot az első gyógyszeradagot megelőző 6 hónapon belül; Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) fokozata ≥2; Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%; Primer cardiomyopathia a kórelőzményben, a QTc-szakasz klinikailag jelentős megnyúlása vagy szűrési QTc-intervallum >470ms nőknél és >450ms férfiaknál; 13. Aktív vagy korábbi, potenciális kiújulással járó autoimmun betegségben (például szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vasculitis stb.) szenvedő betegek, kivéve a klinikailag stabil autoimmun pajzsmirigybetegségben és I. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket; 14. Korábbi immunterápia ≥3-as fokozatú irAE-vel vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívizomgyulladással; 15. A kutatók három vagy több elektrolit-rendellenesség klinikai jelentőségének meghatározására 16. Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik fertőzésellenes kezelést igényelnek, vagy megmagyarázhatatlan láz (testhőmérséklet >38,5 °C) a szűrés során vagy a gyógyszer első adagja előtt; 17. Aktív tüdőtuberculosisban (TB) szenvedő betegek, akik tbc-ellenes kezelésben részesülnek, vagy tbc-ellenes kezelésben részesültek az első adag beadását megelőző 1 éven belül; Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B szerepel, aktív fertőzés stádiumában voltak (HBsAg pozitív és HBV-DNS > a kutatóközpont kimutatási határa); Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C szerepel, az aktív fertőzési stádiumban voltak, ami pozitív HCV-antitest-tesztként és a HCV RNS-értéke a helyi kimutatási határérték felett volt; 18. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 60 napon belül hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) részesültek, vagy a szűréskor HSCT után immunszuppresszív terápiában részesülnek, vagy gyógyszeres kontrollt igénylő graft versus-host betegségben (GVHD) szenvednek:

  • A bőr GVHD miatt fix orális dózissal és/vagy lokális kortikoszteroidokkal kezelt betegek a szponzor jóváhagyásával vehetők fel.

    19. Terhes nők (pozitív terhességi teszt a gyógyszeres kezelés előtt 14 napon belül) vagy szoptatnak.

    20. Termékenységi igényű férfiak; 21. Ismert alkohol- vagy kábítószer-függőségben szenvedő betegek; 22. A vizsgáló által megítélt betegek, akik esetleg nem tudnak megfelelni minden vizsgálati eljárásnak; 23. Bármilyen más betegség, anyagcsere-rendellenesség, kóros fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi eltérés, amelynek jelentős klinikai jelentősége van. A vizsgáló megalapozottan gyanítja, hogy a betegnek olyan betegsége vagy állapota van, amely nem alkalmas a vizsgált gyógyszer alkalmazására, vagy befolyásolja a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy nagy kockázatnak teszi ki a beteget.