Een open-label, multicenter, fase I-studie om de veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van YY201 te evalueren bij patiënten met gevorderde solide tumoren en hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• 1.Patiënten begrijpen en ondertekenen de ICF volledig, nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en kunnen alle onderzoeksprocedures volgen en voltooien.

  2. Leeftijd 18-80 jaar (inclusief boven- en ondergrens), man of vrouw. 3. De standaard behandelingsfalen (ziekteprogressie na de behandeling of behandelingsbijwerkingen die niet worden verdragen), of de topbehandeling, is niet van toepassing op de huidige standaardbehandeling voor patiënten met:

  • Chirurgische excisie wordt bevestigd door histologie of cytologie of bij gemetastaseerde patiënten met een gevorderde solide tumor;
  • Patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten 4. Voor patiënten met gevorderde solide tumoren (dosis-escalatiefase), ten minste één tumorlaesie die kan worden geëvalueerd volgens RECIST, versie 1.1; (Dosis-expansiefase) Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST, versie 1.1 (een tumor die zich bevindt in het eerder bestraalde gebied of op een andere locoregionale behandelingsplaats en die over het algemeen niet als een meetbare laesie wordt beschouwd tenzij er sprake is van definitieve progressie of persistentie daarbuiten 3 maanden bestraling); 5. In de dosisexpansiefase was de inschrijving beperkt tot:
  • Geavanceerde solide tumoren (voornamelijk triple-negatieve borstkanker, pancreaskanker en plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek) die gevoelig zijn voor STAT3-therapie;
  • Perifeer T-cellymfoom (PTCL) met STAT3-mutatie die ongevoelig is voor of terugvalt na ten minste één of meer lijnen systemische therapie;
  • Bij patiënten met PTCL moet computertomografie, uitgevoerd binnen 28 dagen vóór aanvang van het onderzoek, ten minste één meetbare tumorlaesie in twee verticale richtingen aantonen, met nodale laesies > 1,5 cm in de grootste afmeting en extranodale laesies > 1,0 cm (volgens de lugano-criteria van 2014). .

  • Recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie die gevoelig is voor STAT3-therapie, met uitzondering van acute promyelocytische leukemie (APL) en andere secundaire AML (bijv. MDS-transformatie, CML in blastaire fase, enz.) 6. Fysieke ECOG-conditie≤1 7. Patiënten met gevorderde primaire leverkanker moet voldoen aan de Child-Pugh- leverfunctieclassificatie: graad A en betere graad B (≤7).

    8. Regelmatige controles moeten aan de volgende eisen voldoen:

  • Voor gevorderde solide tumoren is een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie vereist:

Bloedsysteem binnen 14 dagen (geen bloedtransfusies of behandeling met hematopoëtische stimulerende factor ontvangen) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/l Hemoglobine (Hb) ≥85g/ L Leverfunctie Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN Alanineaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Verspreiding naar de lever- of leverkankerpatiënt: 5 of minder x ULN Aspartaataminotransferase (ASAT) of minder 3 x ULN. Verspreiding naar de lever- of leverkankerpatiënt: 5 of minder x ULN Nierfunctie Creatinine (Cr) of minder 1,5 x ULN Creatinineklaring (Ccr) (alleen berekend wanneer creatinine > 1,5× ULN) ≥50 ml/min (berekend volgens Cockcroft- Gault-formule, zie bijlage 2 van het protocol) Bloedstollingsfunctie Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN Urine-eiwit Urineroutine /24 uur urine-eiwit kwalitatief ≤1+; Of urine-eiwit kwalitatief ≥2+, 24 uur urine-eiwit < 1g

• Voor patiënten met PTCL, routinematig bloedhemoglobine of 80 g/l, scherpte van neutrofielen 1,0 x 10^9 / l, 75 x 10^9 of hoger bloedplaatjes/l (binnen 14 dagen vóór de test zonder bloedtransfusie of het gebruik van een biologische stimulerende factor );
• Bij patiënten met AML was het aantal witte bloedcellen ≤25 × 10^9/l (Hydroxyurea was toegestaan, maar niet gedurende 3 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel); 9. Akkoord gegaan met het verstrekken van archiefmonsters van tumorweefsel of verse weefselmonsters (fase van dosisexpansie). 10. Verwachte overleving van ten minste 3 maanden. 11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moesten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan. Vruchtbare mannelijke of vrouwelijke patiënten vrijwillig tijdens de onderzoeksperiode en aan het einde van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na gebruik van effectieve anticonceptiemethoden, zoals onthouding, snijwonden met dubbele bescherming, condooms, anticonceptiemethode met orale of geïnjecteerde anticonceptiva, intra-uteriene apparaat, enz. Alle vrouwelijke patiënten worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij de vrouwelijke patiënt een natuurlijke menopauze, kunstmatige menopauze of sterilisatie heeft ondergaan (bijvoorbeeld hysterectomie, bilaterale adnoforectomie of radioactieve bestraling van de eierstokken).

Uitsluitingscriteria:

• 1. De bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie zijn niet hersteld tot CTCAE 5,0 graad ≤1 (behalve voor toxiciteiten zonder veiligheidsrisico's beoordeeld door onderzoekers, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit en hypothyreoïdie die stabiel is met hormoonsubstitutietherapie); 2. Klinisch symptomatische parenchymale of leptomeningeale metastasen die door de onderzoeker niet in aanmerking kwamen voor deelname en, voor AML-patiënten, bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). 3. Binnen 4 weken vóór de bevalling voor de eerste keer chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie en endocriene therapie, immuuntherapie, zoals antitumormedicijnen, met uitzondering van de volgende situaties:

  • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
  • Orale fluorouracils en op kleine moleculen gerichte middelen worden twee weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend, of binnen de vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is;
  • Heb antitumorindicaties voor de studie van het eerste gebruik van geneesmiddelen van traditionele Chinese medicijnen vóór 2 weken;
  • Voor het aantal leukocyten in het perifere bloed (WBC > 25 x 109 / l) van de patiënten, waardoor gebruik bij de behandeling van de eerste en YY201-hydroxyurea-controle van perifere bloedleukocyten mogelijk is;

  • Profylactische intrathecale chemotherapie (cytarabine, dexamethason en methotrexaat), tenzij het wordt gebruikt om centrale leukemie te voorkomen.

    4. Andere niet-geregistreerde onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis; 5. Eerder STAT3-remmer ontvangen voor antitumorbehandeling; 6. Grote orgaanchirurgie (exclusief naaldbiopsie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis medicatie of waarvoor een electieve operatie tijdens de studie nodig is; 7. Ongecontroleerde kwaadaardige pleurale, ascites of pericardiale effusie die volgens de onderzoeker niet in aanmerking kwam voor deelname; 8. Niet in staat om orale medicijnen te slikken, of door de onderzoekers de toestand van de absorptie van het maagdarmkanaal ernstig te bepalen, inclusief maar niet beperkt tot, zoals inflammatoire darmaandoeningen (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) of malabsorptiesyndroom, of chronische diarree; 9. Patiënten die binnen 1 week vóór de eerste dosis een krachtige inductor of remmer van CYP3A4 kregen of die tijdens het onderzoek een voortgezette behandeling met deze geneesmiddelen nodig hadden; 10. Patiënten met actieve maag- en darmzweren, colitis ulcerosa en andere gastro-intestinale ziekten, of een niet-gereseceerde tumor met actieve bloedingen, of andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, gastro-intestinale bloedingen of perforaties kunnen veroorzaken; 11. Trombo-embolische voorvallen (waaronder beroertes en/of TIA) traden op binnen 12 maanden vóór de eerste dosis medicatie; 12. Klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina of coronaire bypass-transplantatie binnen 6 maanden vóór de eerste dosis medicatie; Congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) graad ≥2; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%; Een voorgeschiedenis van primaire cardiomyopathie, een klinisch significante verlenging van het QTc-interval, of een screening-QTc-interval >470 ms bij vrouwen en >450 ms bij mannen; 13. Patiënten met actieve of eerdere auto-immuunziekten met potentieel recidief (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, enz.), met uitzondering van patiënten met klinisch stabiele auto-immuunziekten van de schildklier en type I diabetes mellitus; 14. Eerdere immunotherapie met irAE graad ≥3 of immuungerelateerde myocarditis graad ≥2; 15. Onderzoekers om de klinische betekenis van 3 of meer elektrolytenafwijkingen te bepalen 16. Patiënten met een actieve infectie die een anti-infectieuze behandeling vereisen of onverklaarde koorts (lichaamstemperatuur >38,5 ° C) tijdens screening of vóór de eerste dosis medicatie; 17. Patiënten met actieve longtuberculose (tbc) die een anti-tbc-behandeling krijgen of die binnen 1 jaar vóór de eerste dosis een anti-tbc-behandeling hebben gekregen; Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B bevonden zich in het stadium van actieve infectie (HBsAg-positief en HBV-DNA > de detectielimiet van het onderzoekscentrum); Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C bevonden zich in het stadium van actieve infectie, gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest en HCV-RNA boven de lokale detectiegrenswaarde; 18. Patiënten die binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan, of die immunosuppressieve therapie krijgen na HSCT bij screening, of die graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben waarvoor medicijncontrole vereist is:

  • Patiënten die worden behandeld met een vaste orale dosis en/of lokale corticosteroïden voor cutane GVHD kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de sponsor.

    19. Vrouwen die zwanger zijn (positieve zwangerschapstest binnen 14 dagen vóór medicatie) of borstvoeding geven.

    20. Mannen met vruchtbaarheidsbehoeften; 21. Patiënten met een bekende alcohol- of drugsverslaving; 22. Patiënten die volgens de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen; 23. Elke andere ziekte, stofwisselingsafwijking, abnormaal lichamelijk onderzoek of laboratoriumafwijking met significante klinische betekenis. De onderzoeker redelijkerwijs vermoedt dat de patiënt een ziekte of toestand heeft die niet geschikt is voor het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zal beïnvloeden, of die de patiënt in gevaar brengt.