Открытое многоцентровое исследование фазы I для оценки безопасности, фармакокинетики и предварительной эффективности YY201 у пациентов с распространенными солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• 1.Пациенты полностью понимают и подписывают МКФ, добровольно участвуют в исследовании и способны соблюдать и выполнять все процедуры исследования.

  2.В возрасте 18-80 лет (включая верхний и нижний пределы), мужчины или женщины. 3. Неэффективность стандартного лечения (прогрессирование заболевания после лечения или непереносимость побочных эффектов лечения) или лечение на высшем уровне или не применяются к действующему стандартному лечению для пациентов с:

  • Хирургическое иссечение подтверждено гистологическими или цитологическими исследованиями у больных с метастазами и распространенной солидной опухолью;
  • Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями 4. Для пациентов с распространенными солидными опухолями (фаза повышения дозы), по крайней мере, одно опухолевое поражение, которое можно оценить по шкале RECIST, версия 1.1; (Фаза увеличения дозы) По крайней мере, одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с RECIST, версия 1.1 (опухоль, которая расположена в ранее облученной области или другом локорегионарном месте лечения и обычно не считается измеримым поражением, если не наблюдается определенное прогрессирование или персистирование за пределами 3 месяца облучения); 5. На этапе увеличения дозы набор был ограничен:
  • Распространенные солидные опухоли (преимущественно тройной негативный рак молочной железы, рак поджелудочной железы и плоскоклеточный рак головы и шеи), чувствительные к терапии STAT3;
  • Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) с мутацией STAT3, рефрактерная или рецидивирующая после по крайней мере одной или нескольких линий системной терапии;
  • Для пациентов с ПТКЛ компьютерная томография, выполненная в течение 28 дней до включения в исследование, должна показать по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в двух вертикальных направлениях, с узловыми поражениями > 1,5 см в наибольшем измерении и экстранодальными поражениями > 1,0 см (согласно критериям Лугано 2014 г.). .

  • Рецидивирующий/рефрактерный острый миелолейкоз, чувствительный к терапии STAT3, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) и других вторичных ОМЛ (например, трансформация МДС, ХМЛ в бластной фазе и т. д.) 6. Физическое состояние по ECOG<1 7. Пациенты с поздней стадией первичный рак печени должен соответствовать классификации функции печени по Чайлд-Пью: степень A и более высокая степень B (≤7).

    8. Регулярная проверка должна соответствовать следующим требованиям:

  • При запущенных солидных опухолях необходима адекватная функция костного мозга, печени и почек:

Система крови в течение 14 дней (не получало переливаний крови или лечения гемопоэтическими стимулирующими факторами) Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10^9/л Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10^9/л Гемоглобин (Hb) ≥85 г/л L Функция печени Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ULN Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ULN; Распространение на печень или рак печени: 5 или менее x ULN Аспартатаминотрансфераза (AST) или менее 3 x ULN. Распространение на печень или пациента с раком печени: 5 или менее x ВГН. Функция почек Креатинин (Cr) или менее 1,5 x ВГН. Клиренс креатинина (Ccr) (рассчитывается только тогда, когда креатинин > 1,5× ВГН) ≥50 мл/мин (рассчитывается по Кокрофту). Формула Голта, см. Приложение 2 протокола) Функция свертывания крови Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН Белок в моче Обычный анализ мочи за 24 часа Качественный белок в моче ≤1+; Или качественный белок мочи ≥2+, белок 24-часовой мочи < 1 г

• Для пациентов с ПТКЛ стандартный гемоглобин крови или 80 г/л, острота нейтрофилов 1,0 х 10^9/л, 75 х 10^9 или выше тромбоцитов/л (в течение 14 дней до проведения анализа без переливания крови или применения биологического стимулирующего фактора). );
• У пациентов с ОМЛ количество лейкоцитов ≤25 × 10^9/л (гидроксимочевину разрешали, но не за 3 дня до введения исследуемого препарата); 9. Согласовано предоставить архивные образцы опухолевой ткани или образцы свежих тканей (фаза увеличения дозы). 10. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев. 11. Женщины детородного возраста должны были иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до приема первой дозы. Фертильные пациенты мужского или женского пола добровольно в течение периода исследования и в конце приема исследуемого препарата в течение 30 дней с использованием эффективных методов контроля над рождаемостью, таких как воздержание, разрезы типа двойной защитной сетки, презервативы, метод контрацепции пероральных или инъекционных контрацептивов, внутриматочные контрацептивы. устройство и т. д. Все пациентки женского пола будут считаться фертильными, если только у пациентки не наступила естественная менопауза, искусственная менопауза или стерилизация (например, гистерэктомия, двусторонняя аднофорэктомия или радиоактивное облучение яичников).

Критерий исключения:

• 1. Побочные реакции предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до степени CTCAE 5,0 ≤1 (за исключением токсичности без рисков безопасности, оцененных исследователями, таких как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и гипотиреоз, стабильный на фоне заместительной гормональной терапии); 2. Клинически симптоматические паренхиматозные или лептоменингеальные метастазы, которые, по мнению исследователя, не подлежат включению в исследование, а для пациентов с ОМЛ - известное поражение центральной нервной системы (ЦНС). 3. В течение 4 недель до родов впервые прошли химиотерапию, лучевую терапию, биологическая терапия и эндокринная терапия, иммунная терапия, например противоопухолевые препараты, за исключением следующих ситуаций:

  • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель до первого применения исследуемого препарата;
  • Пероральные фторурацилы и низкомолекулярные таргетные препараты назначаются за 2 недели до первого применения исследуемого препарата или в течение пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше;
  • Иметь противоопухолевые показания к изучению первого применения препаратов традиционной китайской медицины не позднее 2 недель;
  • Для количества лейкоцитов в периферической крови (лейкоциты > 25 х 109/л) пациентов, что позволяет использовать в лечении первых и YY201 гидроксимочевину для контроля лейкоцитов периферической крови;

  • Профилактическая интратекальная химиотерапия (цитарабин, дексаметазон и метотрексат), если она не используется для профилактики центрального лейкоза.

    4. Получали другие не включенные в список исследуемые препараты или методы лечения в течение 4 недель до первой дозы; 5. Ранее получал ингибитор STAT3 для противоопухолевого лечения; 6. Операция на крупных органах (за исключением пункционной биопсии) в течение 4 недель до приема первой дозы лекарства или требующая планового хирургического вмешательства во время исследования; 7. Неконтролируемый злокачественный плевральный, асцитный или перикардиальный выпот, который, по мнению исследователя, не подлежит включению в исследование; 8. Невозможность перорального проглатывания лекарства или определение исследователями состояния, серьезно влияющего на всасывание в желудочно-кишечном тракте, включая, помимо прочего, такие как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или синдром мальабсорбции, или хроническая диарея; 9. Пациенты, получившие мощный индуктор или ингибитор CYP3A4 в течение 1 недели до приема первой дозы или которым требовалось продолжение лечения этими препаратами во время исследования; 10. Пациенты с активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта или нерезецированной опухолью с активным кровотечением или другими состояниями, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию по оценке исследователя; 11. Тромбоэмболические явления (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку) произошли в течение 12 месяцев до приема первой дозы препарата; 12. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до приема первой дозы лекарства; Застойная сердечная недостаточность степени ≥2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; Первичная кардиомиопатия в анамнезе, клинически значимое удлинение интервала QTc или скрининговый интервал QTc >470 мс у женщин и >450 мс у мужчин; 13. Пациенты с активными или предшествующими аутоиммунными заболеваниями с потенциальным рецидивом (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и др.), за исключением пациентов с клинически стабильными аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и сахарным диабетом I типа; 14. Предыдущая иммунотерапия при ИРАЭ ≥3 степени или иммунозависимом миокардите ≥2 степени; 15. Исследователи должны определить клиническую значимость 3 или более нарушений электролитного баланса 16. Пациенты с активной инфекцией, требующей противоинфекционного лечения, или с необъяснимой лихорадкой (температура тела >38,5°С) во время скрининга или перед приемом первой дозы препарата; 17. Больные активным туберкулезом легких (ТБ), получающие противотуберкулезное лечение или получившие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до введения первой дозы; Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); Пациенты с гепатитом В в анамнезе находились в стадии активной инфекции (HBsAg-положительный и HBV-ДНК > предела обнаружения исследовательского центра); Пациенты с гепатитом С в анамнезе находились на стадии активной инфекции, что определялось как положительный результат теста на антитела к ВГС и уровень РНК ВГС, превышающий пороговое значение местного обнаружения; 18. Пациенты, получившие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней до начала исследуемого лечения, или получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК при скрининге, или имеющие реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующую лекарственного контроля:

  • Пациенты, получающие фиксированную пероральную дозу и/или топические кортикостероиды по поводу кожной РТПХ, могут быть включены в программу с одобрения Спонсора.

    19. Женщины, которые беременны (положительный тест на беременность в течение 14 дней до приема лекарства) или кормят грудью.

    20. Мужчины с потребностью в фертильности; 21. Пациенты с известной алкогольной или наркотической зависимостью; 22. Пациенты, оцененные исследователем, которые могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования; 23. Любое другое заболевание, нарушение обмена веществ, отклонения при физикальном обследовании или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие значительное клиническое значение. Исследователь обоснованно подозревает, что у пациента имеется заболевание или состояние, которое не подходит для применения исследуемого препарата, или повлияет на интерпретацию результатов исследования, или подвергнет пациента высокому риску.