En öppen, multicenter, fas I-studie för att utvärdera säkerheten, farmakokinetiken och den preliminära effekten av YY201 hos patienter med avancerade solida tumörer och hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• 1.Patienter förstår och undertecknar ICF, deltar frivilligt i studien och kan följa och slutföra alla studieprocedurer.

  2. Åldern 18-80 år (inklusive övre och nedre gränser), man eller kvinna. 3. Standardbehandlingen misslyckas (sjukdomsprogression efter behandling eller behandlingsbiverkningar som inte tolereras), eller toppbehandling, eller ska inte gälla den nuvarande standardbehandlingen för patienter med:

  • Kirurgisk excision bekräftas av histologi eller cytologi kan inte eller metastaserande patienter med avancerad solid tumör;
  • Patienter med recidiverande eller refraktära hematologiska maligniteter 4. För patienter med avancerade solida tumörer (dosupptrappningsfas), minst en tumörskada som kunde utvärderas enligt RECIST, version 1.1; (Dosexpansionsfas) Minst en mätbar tumörskada enligt RECIST, version 1.1 (en tumör som är lokaliserad i det tidigare bestrålade området eller en annan lokoregional behandlingsplats och som i allmänhet inte anses vara en mätbar lesion om det inte finns en definitiv progression eller persistens bortom 3 månaders strålning); 5. I dosexpansionsfasen begränsades inskrivningen till:
  • Avancerade solida tumörer (övervägande trippelnegativ bröstcancer, pankreascancer och skivepitelcancer i huvud och hals) som är känsliga för STAT3-behandling;
  • Perifert T-cellslymfom (PTCL) med STAT3-mutation som är refraktär mot eller återfaller efter minst en eller flera rader av systemisk terapi;
  • För patienter med PTCL bör datortomografi utförd inom 28 dagar innan studiestart visa minst en mätbar tumörskada i två vertikala riktningar, med nodalskador > 1,5 cm i största dimension och extranodala lesioner > 1,0 cm (enligt luganokriterierna från 2014) .

  • Återfallande/refraktär akut myeloid leukemi som är känslig för STAT3-behandling, exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL) och annan sekundär AML (t.ex. MDS-transformation, KML i blastfas etc.) 6. ECOG-fysiskt tillstånd≤1 7. Patienter med avancerad primär levercancer bör uppfylla Child-Pughs leverfunktionsgrad: grad A och bättre grad B (≤7).

    8. Regelbunden kontroll måste uppfylla följande krav:

  • För avancerade solida tumörer krävs tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion:

Blodsystemet inom 14 dagar (inte fått blodtransfusioner eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor) Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×10^9/L Trombocytantal (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/ L Leverfunktion Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN; Spridning till lever- eller levercancerpatient: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferas (AST) eller mindre 3 x ULN. Spridning till lever- eller levercancerpatient: 5 eller mindre x ULN Njurfunktion Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beräknas endast när kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beräknat enligt Cockcroft- Gaultformel, se bilaga 2 till protokollet) Blodkoagulationsfunktion Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutin /24 timmar urinprotein kvalitativt ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timmar urinprotein < 1g

• För patienter med PTCL, rutinmässigt blodhemoglobin eller 80 g/L, neutrofilskärpa 1,0 x 10^9 / L, 75 x 10^9 eller högre trombocyter/L (inom 14 dagar före testet utan blodtransfusion eller användning av biologisk stimulerande faktor );
• För patienter med AML, antal vita blodkroppar ≤25 ×10^9/L (Hydroxyurea var tillåtet men inte under 3 dagar före administrering av försöksläkemedlet); 9. Godkände att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover eller färska vävnadsprover (dosexpansionsfas) 10.Förväntad överlevnad på minst 3 månader. 11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen. Fertila manliga eller kvinnliga patienter frivilligt under studieperioden och vid slutet av studieläkemedlet inom 30 dagar efter användning av effektiva preventivmetoder, såsom abstinens, dubbla skyddande skärmskärningar, kondomer, preventivmetod för orala eller injicerade preventivmedel, intrauterin enhet etc. Alla kvinnliga patienter kommer att betraktas som fertila om inte den kvinnliga patienten har genomgått naturlig klimakteriet, artificiell klimakteriet eller sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestrålning).

Exklusions kriterier:

• 1. Biverkningarna av tidigare antineoplastisk behandling har inte återhämtat sig till CTCAE 5.0 grad ≤1 (förutom toxiciteter utan säkerhetsrisker bedömda av forskare, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och hypotyreos stabil med hormonersättningsterapi); 2. Kliniskt symtomatiska parenkymala eller leptomeningeala metastaser som av utredaren bedömdes vara olämpliga för inskrivning och, för AML-patienter, känd involvering av centrala nervsystemet (CNS) 3. Inom 4 veckor före förlossningen fick för första gången kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi och endokrin terapi, immunterapi, såsom antitumörläkemedel, med undantag för följande situationer:

  • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före första användningen av studieläkemedlet;
  • Orala fluorouraciller och småmolekylära medel administreras 2 veckor före första användningen av studieläkemedlet eller inom läkemedlets fem halveringstider, beroende på vilket som är längre;
  • Har antitumörindikationer för studien av den första användningen av läkemedel av traditionella kinesiska mediciner före 2 veckor;
  • För perifert blodleukocytantal (WBC > 25 x 109 / L) hos patienterna, vilket tillåter användning vid behandling av de förra och YY201 hydroxiureakontroll perifera blodleukocyter;

  • Profylaktisk intratekal kemoterapi (cytarabin, dexametason och metotrexat) om det inte används för att förhindra central leukemi.

    4. Fick andra olistade prövningsläkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före den första dosen; 5. Tidigare fått STAT3-hämmare för antitumörbehandling; 6. Större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) inom 4 veckor före den första dosen av medicin eller som kräver elektiv kirurgi under försöket; 7. Okontrollerad malign pleura, ascites eller perikardiell utgjutning som av utredaren bedömdes vara olämplig för inskrivning; 8. oförmögen att oralt läkemedel svälja, eller av forskarna fastställa tillståndet av allvarligt påverka mag-tarmkanalen absorption, inklusive men inte begränsat till, såsom inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom och ulcerös kolit, till exempel), eller malabsorptionssyndrom, eller kronisk diarré; 9. Patienter som fick en potent inducerare eller hämmare av CYP3A4 inom 1 vecka före den första dosen eller som behövde fortsatt behandling med dessa läkemedel under studien; 10. Patienter med aktivt mag- och tolvfingertarmsår, ulcerös kolit och andra gastrointestinala sjukdomar, eller oopererad tumör med aktiv blödning eller andra tillstånd som kan orsaka gastrointestinal blödning eller perforation enligt bedömningen av utredaren; 11. Tromboemboliska händelser (inklusive strokehändelser och/eller övergående ischemisk attack) inträffade inom 12 månader före den första dosen av medicinen; 12. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina eller kranskärlsbypass-transplantation inom 6 månader före den första medicindosen; Kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%; En historia av primär kardiomyopati, kliniskt signifikant förlängning av QTc-intervallet eller ett screening-QTc-intervall >470ms hos kvinnor och >450ms hos män; 13. Patienter med aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar med potentiellt återfall (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, vaskulit, etc.), exklusive patienter med kliniskt stabila autoimmuna sköldkörtelsjukdomar och typ I diabetes mellitus; 14. Tidigare immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit; 15. Forskare för att fastställa den kliniska betydelsen av 3 eller fler elektrolytavvikelser 16. Patienter med aktiv infektion som kräver antiinfektionsbehandling eller oförklarlig feber (kroppstemperatur >38,5 °C) under screening eller före den första medicindosen; 17. Patienter med aktiv lungtuberkulos (TB) som får anti-TB-behandling eller har fått anti-TB-behandling inom 1 år före den första dosen; Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV); Patienter med hepatit B i anamnesen var i stadiet av aktiv infektion (HBsAg-positiv och HBV-DNA > detektionsgränsen för forskningscentret); Patienter med en historia av hepatit C var i det aktiva infektionsstadiet, definierat som positivt HCV-antikroppstest och HCV-RNA över det lokala detektionsgränsvärdet; 18. Patienter som har fått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar före studiebehandlingens start, eller som får immunsuppressiv behandling efter HSCT vid screening, eller som har graft-versus-host disease (GVHD) som kräver läkemedelskontroll:

  • Patienter som behandlas med fast oral dos och/eller topikala kortikosteroider för kutan GVHD kan registreras med sponsorns godkännande.

    19. Kvinnor som är gravida (positivt graviditetstest inom 14 dagar före medicinering) eller ammar.

    20. Män med fertilitetsbehov; 21. Patienter med känt alkohol- eller drogberoende; 22. Patienter som bedöms av utredaren som kanske inte kan följa alla studieprocedurer; 23. Varje annan sjukdom, metabolisk abnormitet, onormala fysiska undersökningar eller laboratorieavvikelser med betydande klinisk betydelse. Utredaren misstänker rimligen att patienten har en sjukdom eller ett tillstånd som inte är lämpligt för användning av studieläkemedlet, eller kommer att påverka tolkningen av studieresultaten eller utsätta patienten för hög risk.