進行性固形腫瘍および血液悪性腫瘍患者における YY201 の安全性、薬物動態および予備有効性を評価するための非盲検、多施設共同、第 I 相試験

包含基準:

• 1.患者はICFを十分に理解し、署名し、自発的に研究に参加し、すべての研究手順に従って完了することができます。

  2.18歳以上80歳以下（上限・下限含む）の男女。 3. 標準治療の失敗（治療後の病気の進行または治療の副作用で耐性がない）、または最上位の治療、または以下の患者には現在の標準治療を適用しないものとします。

  • 外科的切除は、組織学または細胞学によって確認できないか、または進行性固形腫瘍を有する転移性患者では確認できません。
  • 再発性または難治性の血液悪性腫瘍を有する患者 4. 進行性固形腫瘍（用量漸増期）を有する患者の場合、RECIST バージョン 1.1 に従って評価できる少なくとも 1 つの腫瘍病変。 (線量拡大期) RECIST バージョン 1.1 に基づく少なくとも 1 つの測定可能な腫瘍病変 (以前に照射された領域または別の局所領域の治療部位に位置する腫瘍であり、それを超えて明確な進行または持続がない限り、一般に測定可能な病変とはみなされない) 3か月の放射線照射）。 5. 用量拡大段階では、登録は以下に限定されました。
  • STAT3療法に感受性のある進行性固形腫瘍（主にトリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、頭頸部扁平上皮がん）。
  • STAT3変異を伴う末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）が、少なくとも1回以上の全身療法後に難治性または再発した。
  • PTCL患者の場合、研究参加前28日以内に実施されたコンピュータ断層撮影では、最大寸法が1.5cmを超える節性病変と1.0cmを超える節外病変を含む、垂直2方向に測定可能な腫瘍病変が少なくとも1つ示される必要がある（2014年のルガーノ基準による）。 。

  • STAT3療法に感受性のある再発/難治性急性骨髄性白血病。ただし、急性前骨髄球性白血病（APL）およびその他の続発性AML（例：MDS転換、急性転化期のCMLなど）を除く。 6. ECOGの身体状態≤1 7. 進行性骨髄性白血病の患者原発性肝がんは、Child-Pugh 肝機能グレード、つまりグレード A およびそれ以上のグレード B (≤7) を満たす必要があります。

    8. 定期検査は次の要件を満たす必要があります。

  • 進行した固形腫瘍の場合、適切な骨髄、肝臓、腎臓の機能が必要です。

14日以内の血液系（輸血や造血刺激因子治療を受けていない） 好中球絶対数（ANC）≧1.5×10^9/L 血小板数（PLT）≧75×10^9/L ヘモグロビン（Hb）≧85g/ L 肝機能 総ビリルビン (TBIL) ≤ 1.5x ULN アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3x ULN。肝臓または肝臓がん患者への広がり: 5 x ULN 以下、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、または 3 x ULN 以下。 肝臓または肝臓がん患者への転移: 5 以下 x ULN 腎機能 クレアチニン (Cr) 以下 1.5 x ULN クレアチニン クリアランス (Ccr) (クレアチニン > 1.5x ULN の場合のみ計算) ≥50ml/分 (コッククロフトに従って計算) Gault 式、プロトコールの付録 2 を参照） 血液凝固機能 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） ≤1.5×ULN 国際正規化比 (INR) ≤1.5×ULN 尿タンパク 定期的な尿/24 時間の尿タンパク定性値 ≤1+。または、尿タンパク定性値 ≥2+、24 時間尿タンパク < 1g

• PTCL患者、日常的な血中ヘモグロビンまたは80 g/L、好中球濃度1.0 x 10^9 / L、血小板75 x 10^9以上/L（輸血または生物学的刺激因子の使用を伴わない検査前14日以内） );
• AML患者の場合、白血球数が25×10^9/L以下（ヒドロキシ尿素は許可されたが、治験薬投与前の3日間は許可されなかった）。 9. アーカイブ腫瘍組織標本または新鮮な組織サンプルを提供することに同意します (用量拡大段階) 10. 少なくとも 3 か月の生存が期待されます。 11. 妊娠の可能性のある女性は、最初の投与前7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性である必要がありました。 -治験期間中、および治験薬の終了時に自発的に禁欲、二重保護スクリーンタイプのカット、コンドーム、経口避妊薬または注射避妊薬による避妊方法、子宮内避妊薬などの効果的な避妊方法を使用してから30日以内の妊娠可能な男性または女性患者デバイスなど 女性患者が自然閉経、人工閉経、または不妊手術（子宮摘出術、両側副腎摘出術、または放射線卵巣照射など）を受けていない限り、すべての女性患者は妊娠可能であるとみなされます。

除外基準:

• 1. 以前の抗腫瘍療法の副作用はCTCAE 5.0グレード≤1まで回復していない（脱毛症、グレード2の末梢神経毒性、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症など、研究者によって安全性リスクがないと判断された毒性を除く）。 2. 治験責任医師により登録不適格と判断された臨床症状のある実質または軟髄膜転移、およびAML患者の場合は中枢神経系（CNS）関与が既知である 3. 出産前4週間以内に初めて化学療法、放射線療法、生物学的療法および内分泌療法、抗腫瘍薬などの免疫療法。ただし、以下の場合を除きます。

  • 治験薬の最初の使用前の6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンC;
  • 経口フルオロウラシルおよび低分子標的薬剤は、治験薬の初回使用の 2 週間前、または薬物の 5 半減期以内のいずれか長い方に投与されます。
  • 2週間前に漢方薬の薬剤を初めて使用する研究のための抗腫瘍適応症がある。
  • 患者の末梢血白血球数（WBC > 25 x 109 / L）については、前者の治療に使用することができ、YY201 ヒドロキシウレアは末梢血白血球を制御します。

  • 中枢性白血病の予防に使用しない場合は、予防的くも膜下腔内化学療法 (シタラビン、デキサメタゾン、メトトレキサート)。

    4. 最初の投与前4週間以内に他の未収載の治験薬または治療を受けている。 5. 以前に抗腫瘍治療のために STAT3 阻害剤を受けていた。 6. 初回投薬前4週間以内の主要臓器手術（針生検を除く）、または治験中に待機的手術が必要な患者。 7.治験責任医師により登録不適格と判断された、制御されていない悪性胸水、腹水、または心嚢液； 8.経口薬剤を飲み込むことができない、または炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）または吸収不良症候群などを含むがこれらに限定されない、胃腸管の吸収に重大な影響を与える状態を研究者が判断した場合、または慢性的な下痢。 9.初回投与前の1週間以内に強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤を投与された患者、または研究中にこれらの薬剤による継続治療が必要な患者。 10. -活動性の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎およびその他の胃腸疾患、または活動性の出血を伴う未切除の腫瘍、または治験責任医師が判断した胃腸の出血または穿孔を引き起こす可能性のあるその他の状態を有する患者; 11. 血栓塞栓性イベント（脳卒中イベントおよび/または一過性脳虚血発作を含む）が薬剤の初回投与前12か月以内に発生した。 12.初回薬剤投与前6ヶ月以内の急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、または冠動脈バイパス移植を含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心血管疾患。ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード≧​​2のうっ血性心不全。左心室駆出率（LVEF）<50%;原発性心筋症の病歴、QTc間隔の臨床的に有意な延長、またはスクリーニングQTc間隔が女性で470ミリ秒を超え、男性で450ミリ秒を超える。 13. 再発の可能性がある活動性または過去の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血管炎など）を有する患者。ただし、臨床的に安定した自己免疫性甲状腺疾患およびI型糖尿病の患者は除く。 14. グレード3以上のirAEまたはグレード2以上の免疫関連心筋炎を伴う免疫療法の既往； 15. 3 つ以上の電解質異常の臨床的重要性を判断する研究者 16. 抗感染症治療を必要とする活動性感染症を患っている患者、またはスクリーニング中または薬剤の初回投与前に原因不明の発熱（体温＞38.5℃）がある患者。 17. 抗結核治療を受けている、または初回投与前1年以内に抗結核治療を受けた活動性肺結核（TB）患者。既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。 B型肝炎の既往歴のある患者は活動性感染症の段階にあった（HBs抗原陽性かつHBV-DNAが研究センターの検出限界を超えている）。 C型肝炎の病歴を持つ患者は活動性感染段階にあり、HCV抗体検査陽性および局所検出カットオフ値を超えるHCV RNAとして定義される。 18.治験治療開始前の60日以内に造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者、スクリーニング時にHSCT後に免疫抑制療法を受けている患者、または薬剤管理を必要とする移植片対宿主病（GVHD）を患っている患者：

  • 皮膚GVHDに対して固定経口用量および/または局所コルチコステロイドで治療された患者は、スポンサーの承認を得て登録することができる。

    19. 妊娠中（投薬前 14 日以内に妊娠検査で陽性反応が出た）または授乳中の女性。

    20.生殖能力を必要とする男性。 21. アルコール依存症または薬物依存症があることがわかっている患者。 22. すべての研究手順に従うことができない可能性があると研究者によって判断された患者。 23. 重大な臨床的意義を有するその他の疾患、代謝異常、身体検査の異常、または臨床検査値の異常。 治験責任医師は、患者が治験薬の使用に適さない疾患や状態を患っている、あるいは治験結果の解釈に影響を与える、あるいは患者を高いリスクにさらす可能性があると合理的に疑っている。