Un estudio de fase I, multicéntrico, abierto para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de YY201 en pacientes con tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

• 1. Los pacientes comprenden y firman completamente la ICF, participan voluntariamente en el estudio y pueden seguir y completar todos los procedimientos del estudio.

  2. Edad entre 18 y 80 años (incluidos los límites superior e inferior), hombre o mujer. 3. El fracaso del tratamiento estándar (progresión de la enfermedad después del tratamiento o efectos secundarios del tratamiento sin tolerancia), o tratamiento superior, o no se aplicará al tratamiento estándar actual para pacientes con:

  • La escisión quirúrgica se confirma mediante histología o citología en pacientes metastásicos con tumor sólido avanzado;
  • Pacientes con neoplasias hematológicas en recaída o refractarias 4. Para pacientes con tumores sólidos avanzados (fase de aumento de dosis), al menos una lesión tumoral que pueda evaluarse según RECIST, versión 1.1; (Fase de expansión de dosis) Al menos una lesión tumoral medible según RECIST, versión 1.1 (un tumor que se encuentra en el área previamente irradiada u otro sitio de tratamiento locorregional y generalmente no se considera una lesión medible a menos que haya una progresión definida o persistencia más allá 3 meses de radiación); 5. En la fase de expansión de dosis, la inscripción se limitó a:
  • Tumores sólidos avanzados (predominantemente cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) que son sensibles a la terapia con STAT3;
  • Linfoma periférico de células T (PTCL) con mutación STAT3 refractaria o recaída después de al menos una o más líneas de terapia sistémica;
  • Para los pacientes con PTCL, la tomografía computarizada realizada dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio debe mostrar al menos una lesión tumoral mensurable en dos direcciones verticales, con lesiones ganglionares > 1,5 cm en su dimensión mayor y lesiones extraganglionares > 1,0 cm (según los criterios de lugano de 2014). .

  • Leucemia mieloide aguda en recaída/refractaria que es sensible a la terapia STAT3, excluyendo la leucemia promielocítica aguda (APL) y otras AML secundarias (p. ej., transformación MDS, CML en fase blástica, etc.) 6. Condición física ECOG≤1 7. Pacientes con enfermedad avanzada El cáncer de hígado primario debe cumplir con la clasificación de función hepática de Child-Pugh: grado A y mejor grado B (≤7).

    8. La verificación periódica debe cumplir con los siguientes requisitos:

  • Para los tumores sólidos avanzados, se requiere una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones:

Sistema sanguíneo dentro de los 14 días (no recibió transfusiones de sangre ni tratamiento con factor estimulante hematopoyético) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85g/ L Función hepática Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN; Propagación al hígado o al paciente con cáncer de hígado: 5 o menos x LSN Aspartato aminotransferasa (AST) o menos 3 x LSN. Propagación al hígado o al paciente con cáncer de hígado: 5 o menos x LSN Función renal Creatinina (Cr) o menos 1,5 x LSN Aclaramiento de creatinina (Ccr) (calculado solo cuando la creatinina > 1,5 × LSN) ≥50 ml/min (calculado según Cockcroft- Fórmula de Gault, ver Anexo 2 del protocolo) Función de coagulación sanguínea Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×LSN Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN Proteína urinaria Rutina de orina/proteína en orina de 24 horas cualitativa ≤1+; O proteína en orina cualitativa ≥2+, proteína en orina de 24 horas < 1 g

• Para pacientes con PTCL, hemoglobina sanguínea de rutina o 80 g/L, agudeza de neutrófilos 1,0 x 10^9/L, 75 x 10^9 o más plaquetas/L (dentro de los 14 días anteriores a la prueba sin transfusión de sangre o el uso de factor estimulante biológico );
• Para pacientes con AML, recuentos de glóbulos blancos ≤25 × 10^9/L (se permitió hidroxiurea, pero no durante 3 días antes de la administración del fármaco del ensayo); 9. Acordó proporcionar muestras de archivo de tejido tumoral o muestras de tejido fresco (fase de expansión de dosis) 10. Supervivencia esperada de al menos 3 meses. 11. Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Pacientes masculinos o femeninos fértiles voluntariamente durante el período del estudio y al finalizar el medicamento del estudio dentro de los 30 días posteriores al uso de métodos anticonceptivos eficaces, como la abstinencia, cortes tipo doble pantalla protectora, condones, método anticonceptivo oral o anticonceptivo inyectable, intrauterino. dispositivo, etc Todas las pacientes se considerarán fértiles a menos que hayan pasado por menopausia natural, menopausia artificial o esterilización (p. ej., histerectomía, adnoforectomía bilateral o irradiación ovárica radiactiva).

Criterio de exclusión:

• 1. Las reacciones adversas de la terapia antineoplásica previa no se han recuperado a CTCAE 5.0 grado ≤1 (excepto toxicidades sin riesgos de seguridad juzgadas por los investigadores, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal); 2. Metástasis parenquimatosas o leptomeníngeas clínicamente sintomáticas que el investigador consideró no elegibles para la inscripción y, para pacientes con leucemia mieloide aguda, afectación conocida del sistema nervioso central (SNC). 3. Dentro de las 4 semanas anteriores al parto, recibió por primera vez quimioterapia, radioterapia, terapia biológica y terapia endocrina, terapia inmune, como medicamentos antitumorales, con excepción de las siguientes situaciones:

  • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;
  • Los fluorouracilos orales y los agentes dirigidos a moléculas pequeñas se administran 2 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio o dentro de las cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo;
  • Tener indicaciones antitumorales para el estudio del primer uso de medicamentos de la medicina tradicional china antes de 2 semanas;
  • Para el recuento de leucocitos en sangre periférica (WBC > 25 x 109 / L) de los pacientes, se permite su uso en el tratamiento de los primeros y el control de leucocitos en sangre periférica con hidroxiurea YY201;

  • Quimioterapia intratecal profiláctica (citarabina, dexametasona y metotrexato), a menos que se utilice para prevenir la leucemia central.

    4. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación no incluidos en la lista dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; 5. Recibió previamente inhibidor de STAT3 para tratamiento antitumoral; 6. Cirugía de órganos mayores (excluida la biopsia con aguja) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento o que requiera cirugía electiva durante el ensayo; 7. Derrame pleural, ascitis o pericárdico maligno no controlado que el investigador consideró no elegible para la inscripción; 8. Incapaz de tragar medicamentos por vía oral, o por los investigadores determinar la condición de la que afecta gravemente la absorción del tracto gastrointestinal, incluidos, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, por ejemplo) o síndrome de malabsorción. o diarrea crónica; 9. Pacientes que recibieron un potente inductor o inhibidor de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera dosis o que requirieron tratamiento continuo con estos medicamentos durante el estudio; 10. Pacientes con úlcera gástrica y duodenal activa, colitis ulcerosa y otras enfermedades gastrointestinales, o tumor no resecado con sangrado activo u otras afecciones que puedan causar hemorragia o perforación gastrointestinal a juicio del investigador; 11. Los eventos tromboembólicos (incluidos accidentes cerebrovasculares y/o ataques isquémicos transitorios) ocurrieron dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del medicamento; 12.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento; Insuficiencia cardíaca congestiva con grado ≥2 de la New York Heart Association (NYHA); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; Antecedentes de miocardiopatía primaria, prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o un intervalo QTc de detección >470 ms en mujeres y >450 ms en hombres; 13. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o previas con potencial recurrencia (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excluidos pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes clínicamente estables y diabetes mellitus tipo I; 14. Inmunoterapia previa con irAE de grado ≥3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunológico de grado ≥2; 15. Investigadores para determinar la importancia clínica de 3 o más anomalías electrolíticas 16. Pacientes con infección activa que requieran tratamiento antiinfeccioso o fiebre inexplicable (temperatura corporal >38,5 °C) durante el cribado o antes de la primera dosis de medicación; 17. Pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) activa que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o hayan recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera dosis; Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Los pacientes con antecedentes de hepatitis B se encontraban en etapa de infección activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > límite de detección del centro de investigación); Los pacientes con antecedentes de hepatitis C se encontraban en la etapa de infección activa, definida como prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y ARN del VHC por encima del valor de corte de detección local; 18. Pacientes que hayan recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o estén recibiendo terapia inmunosupresora después del TCMH en el momento de la selección, o tengan enfermedad de injerto contra huésped (EICH) que requiera control de medicamentos:

  • Los pacientes tratados con dosis orales fijas y/o corticosteroides tópicos para la EICH cutánea pueden inscribirse con la aprobación del Patrocinador.

    19. Mujeres que están embarazadas (prueba de embarazo positiva dentro de los 14 días anteriores a la medicación) o que están amamantando.

    20. Hombres con necesidades de fertilidad; 21. Pacientes con dependencia conocida de alcohol o drogas; 22. Pacientes juzgados por el investigador que quizás no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio; 23. Cualquier otra enfermedad, anomalía metabólica, exámenes físicos anormales o anomalías de laboratorio con importancia clínica significativa. El investigador sospecha razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o estado que no es adecuado para el uso del fármaco del estudio, afectará la interpretación de los resultados del estudio o pondrá al paciente en alto riesgo.