Et åbent, multicenter, fase I-studie til evaluering af sikkerheden, farmakokinetikken og den foreløbige effektivitet af YY201 hos patienter med avancerede solide tumorer og hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• 1.Patienter forstår fuldt ud og underskriver ICF, deltager frivilligt i undersøgelsen og er i stand til at følge og fuldføre alle undersøgelsesprocedurer.

  2. I alderen 18-80 år (inklusive øvre og nedre grænser), mand eller kvinde. 3. Standardbehandlingssvigt (sygdomsprogression efter behandling eller behandlingsbivirkninger ikke tolerance), eller topbehandling, eller gælder ikke for den nuværende standardbehandling for patienter med:

  • Kirurgisk excision er bekræftet af histologi eller cytologi kan ikke eller metastaserende patienter med fremskreden solid tumor;
  • Patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter 4. For patienter med fremskredne solide tumorer (dosis-eskaleringsfase), mindst én tumorlæsion, der kunne evalueres i henhold til RECIST, version 1.1; (Dosis-ekspansionsfase) Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST, version 1.1 (en tumor, der er lokaliseret i det tidligere bestrålede område eller et andet lokoregionalt behandlingssted og anses generelt ikke for at være en målbar læsion, medmindre der er sikker progression eller persistens ud over 3 måneders stråling); 5. I dosisudvidelsesfasen var tilmeldingen begrænset til:
  • Avancerede solide tumorer (overvejende triple-negativ brystkræft, bugspytkirtelcancer og hoved- og halspladecellekræft), som er følsomme over for STAT3-behandling;
  • Perifert T-cellelymfom (PTCL) med STAT3-mutation, der er refraktær over for eller tilbagefald efter mindst en eller flere linjer med systemisk terapi;
  • For patienter med PTCL bør computertomografi udført inden for 28 dage før undersøgelsens start vise mindst én målbar tumorlæsion i to lodrette retninger, med nodale læsioner > 1,5 cm i største dimension og ekstranodale læsioner > 1,0 cm (ifølge lugano-kriterierne fra 2014) .

  • Recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi, der er følsom over for STAT3-behandling, ekskl. akut promyelocytisk leukæmi (APL) og anden sekundær AML (f.eks. MDS-transformation, CML i blastfase osv.) 6. ECOG fysisk tilstand≤1 7. Patienter med fremskreden primær leverkræft bør opfylde Child-Pugh-leverfunktionsgraden: grad A og bedre grad B (≤7).

    8. Regelmæssig kontrol skal opfylde følgende krav:

  • For fremskredne solide tumorer kræves tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion:

Blodsystem inden for 14 dage (ikke modtaget blodtransfusioner eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L Trombocyttal (PLT) ≥75×10^9/L Hæmoglobin (Hb) ≥85g/ L Leverfunktion Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Spredning til lever- eller leverkræftpatienten: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferase (AST) eller mindre 3 x ULN. Spredning til lever- eller leverkræftpatienten: 5 eller mindre x ULN Nyrefunktion Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beregnes kun når kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft- Gaultformel, se bilag 2 til protokollen) Blodkoagulationsfunktion Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutine /24 timers urinprotein kvalitativ ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timers urinprotein < 1g

• For patienter med PTCL, rutinemæssigt blodhæmoglobin eller 80 g/L, neutrofilskarphed 1,0 x 10^9 / L, 75 x 10^9 eller højere blodplade/L (inden for 14 dage før test uden blodtransfusion eller brug af biologisk stimulerende faktor );
• For patienter med AML, antal hvide blodlegemer ≤25 ×10^9/L (Hydroxyurea var tilladt, men ikke i 3 dage før administration af forsøgslægemidlet); 9. Aftalt at levere arkiverede tumorvævsprøver eller friske vævsprøver (Dosis-ekspansionsfase) 10. Forventet overlevelse på mindst 3 måneder. 11. Kvinder i den fødedygtige alder skulle have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Fertile mandlige eller kvindelige patienter frivilligt i løbet af undersøgelsesperioden og ved slutningen af ​​undersøgelseslægemidlet inden for 30 dage efter brug af effektive præventionsmetoder, såsom abstinens, den dobbelte beskyttende skærmtype, kondomer, svangerskabsforebyggende metode til orale eller injicerede præventionsmidler, intrauterin enhed osv. Alle kvindelige patienter vil blive betragtet som fertile, medmindre den kvindelige patient har gennemgået naturlig overgangsalder, kunstig overgangsalder eller sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Bivirkningerne fra tidligere antineoplastisk terapi er ikke genvundet til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortset fra toksicitet uden sikkerhedsrisici vurderet af forskere, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme stabil med hormonsubstitutionsterapi); 2. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser, som af investigator blev vurderet til at være uegnede til optagelse og, for AML-patienter, kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) 3. Inden for 4 uger før fødslen modtog for første gang kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi og endokrin terapi, immunterapi, såsom antitumorlægemidler, med undtagelse af følgende situationer:

  • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet;
  • Orale fluorouraciller og småmolekylære målrettede midler indgives 2 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet eller inden for lægemidlets fem halveringstider, alt efter hvad der er længst;
  • Har antitumorindikationer til undersøgelse af den første brug af lægemidler af traditionelle kinesiske lægemidler inden 2 uger;
  • Til perifert blodleukocyttal (WBC > 25 x 109 / L) hos patienterne, hvilket tillader brug i behandling af førstnævnte og YY201 hydroxyurinstofkontrol perifere blodleukocytter;

  • Profylaktisk intratekal kemoterapi (cytarabin, dexamethason og methotrexat), medmindre det bruges til at forhindre central leukæmi.

    4. Modtog andre unoterede forsøgslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før den første dosis; 5. Tidligere modtaget STAT3-hæmmer til antitumorbehandling; 6. Større organkirurgi (undtagen nålebiopsi) inden for 4 uger før den første dosis medicin eller kræver elektiv kirurgi under forsøget; 7. Ukontrolleret ondartet pleura, ascites eller perikardiel effusion, som blev vurderet af investigator for at være uegnet til optagelse; 8. Ude af stand til oral medicin synke, eller af forskerne bestemme tilstanden af ​​alvorligt påvirke mave-tarmkanalen absorption, herunder men ikke begrænset til, såsom inflammatorisk tarmsygdom (crohns sygdom og colitis ulcerosa, for eksempel), eller malabsorptionssyndrom, eller kronisk diarré; 9. Patienter, som fik en potent inducer eller hæmmer af CYP3A4 inden for 1 uge før den første dosis, eller som krævede fortsat behandling med disse lægemidler under undersøgelsen; 10. Patienter med aktivt mave- og duodenalsår, ulcerøs colitis og andre gastrointestinale sygdomme, eller uopskåren tumor med aktiv blødning eller andre tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation som vurderet af investigator; 11. Tromboemboliske hændelser (herunder slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald) forekom inden for 12 måneder før den første dosis medicin; 12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina eller koronar bypass-transplantation inden for 6 måneder før den første dosis medicin; Kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%; En historie med primær kardiomyopati, klinisk signifikant forlængelse af QTc-intervallet eller et screenings-QTc-interval >470ms hos kvinder og >450ms hos mænd; 13. Patienter med aktive eller tidligere autoimmune sygdomme med potentielt recidiv (såsom systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vaskulitis osv.), med undtagelse af patienter med klinisk stabile autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme og type I diabetes mellitus; 14. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis; 15. Forskere skal bestemme den kliniske betydning af 3 eller flere elektrolytabnormiteter 16. Patienter med aktiv infektion, der kræver antiinfektionsbehandling eller uforklarlig feber (kropstemperatur >38,5 °C) under screening eller før den første dosis medicin; 17. Patienter med aktiv lungetuberkulose (TB), som modtager anti-TB-behandling eller har modtaget anti-TB-behandling inden for 1 år før den første dosis; Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion; Patienter med en anamnese med hepatitis B var i stadiet af aktiv infektion (HBsAg-positiv og HBV-DNA > forskningscentrets detektionsgrænse); Patienter med en anamnese med hepatitis C var i det aktive infektionsstadium, defineret som positiv HCV-antistoftest og HCV-RNA over den lokale detektionsgrænseværdi; 18. Patienter, der har modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage før starten af ​​studiebehandlingen, eller som modtager immunsuppressiv behandling efter HSCT ved screening, eller som har graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver lægemiddelkontrol:

  • Patienter behandlet med fast oral dosis og/eller topikale kortikosteroider til kutan GVHD kan tilmeldes med sponsorens godkendelse.

    19. Kvinder, der er gravide (positiv graviditetstest inden for 14 dage før medicinering) eller ammer.

    20. Mænd med fertilitetsbehov; 21. Patienter med kendt alkohol- eller stofafhængighed; 22. Patienter vurderet af investigator, som muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer; 23. Enhver anden sygdom, metabolisk abnormitet, unormale fysiske undersøgelser eller laboratorieabnormiteter med væsentlig klinisk betydning. Efterforskeren har rimelig mistanke om, at patienten har en sygdom eller tilstand, der ikke er egnet til brug af undersøgelseslægemidlet, eller vil påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller sætte patienten i høj risiko.