Uno studio di fase I in aperto, multicentrico, per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di YY201 in pazienti con tumori solidi avanzati e neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

• 1. I pazienti comprendono pienamente e firmano l'ICF, partecipano volontariamente allo studio e sono in grado di seguire e completare tutte le procedure dello studio.

  2.Età compresa tra 18 e 80 anni (compresi i limiti superiore e inferiore), maschio o femmina. 3. Il fallimento del trattamento standard (progressione della malattia dopo il trattamento o effetti collaterali del trattamento non tolleranti), o il trattamento superiore, o non si applica all'attuale trattamento standard per i pazienti con:

  • L'escissione chirurgica è confermata dall'esame istologico o citologico o dai pazienti metastatici con tumore solido avanzato;
  • Pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie 4. Per i pazienti con tumori solidi avanzati (fase di aumento della dose), almeno una lesione tumorale che possa essere valutata secondo RECIST, versione 1.1; (Fase di espansione della dose) Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST, versione 1.1 (un tumore che si trova nell'area precedentemente irradiata o in un altro sito di trattamento locoregionale e non è generalmente considerato una lesione misurabile a meno che non vi sia una progressione o una persistenza definita oltre 3 mesi di radiazioni); 5. Nella fase di espansione della dose, l’arruolamento era limitato a:
  • Tumori solidi avanzati (prevalentemente cancro al seno triplo negativo, cancro del pancreas e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo) sensibili alla terapia STAT3;
  • Linfoma periferico a cellule T (PTCL) con mutazione STAT3 refrattaria o recidivante dopo almeno una o più linee di terapia sistemica;
  • Per i pazienti con PTCL, la tomografia computerizzata eseguita entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio deve mostrare almeno una lesione tumorale misurabile in due direzioni verticali, con lesioni nodali > 1,5 cm nella dimensione massima e lesioni extranodali > 1,0 cm (secondo i criteri di Lugano 2014). .

  • Leucemia mieloide acuta recidiva/refrattaria sensibile alla terapia STAT3, esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL) e altre AML secondarie (ad es. trasformazione MDS, LMC in fase blastica, ecc.) 6. Condizione fisica ECOG ≤1 7. Pazienti con malattia avanzata il cancro epatico primario dovrebbe soddisfare il grado di funzionalità epatica Child-Pugh: grado A e grado migliore B (≤7).

    8. I controlli regolari devono soddisfare i seguenti requisiti:

  • Per i tumori solidi avanzati, sono necessari un'adeguata funzione di midollo osseo, fegato e reni:

Sistema sanguigno entro 14 giorni (non ricevuto trasfusioni di sangue o trattamento con fattori stimolanti ematopoietici) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/L Emoglobina (Hb) ≥ 85 g/ L Funzionalità epatica Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN; Diffusione al fegato o al paziente affetto da cancro al fegato: 5 o meno ULN Aspartato aminotransferasi (AST) o meno 3 x ULN. Diffusione al fegato o paziente con cancro al fegato: 5 o meno ULN Funzionalità renale Creatinina (Cr) o meno 1,5 x ULN Clearance della creatinina (Ccr) (calcolata solo quando la creatinina > 1,5× ULN) ≥ 50 ml/min (calcolata secondo Cockcroft- Formula di Gault, vedere Allegato 2 del protocollo) Funzione di coagulazione del sangue Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN Proteine ​​urinarie Routine urinaria/qualità proteica urinaria delle 24 ore ≤1+; Oppure proteine ​​urinarie qualitative ≥2+, proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1g

• Per i pazienti con PTCL, emoglobina nel sangue di routine o 80 g/L, acuità dei neutrofili 1,0 x 10^9 / L, piastrine/L 75 x 10^9 o superiore (entro 14 giorni prima del test senza trasfusione di sangue o uso di fattori biologici stimolanti );
• Per i pazienti con leucemia mieloide acuta, conta dei globuli bianchi ≤25 × 10^9/L (l'idrossiurea era consentita ma non per 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio); 9. Concordato di fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio o campioni di tessuto fresco (fase di espansione della dose). 10. Sopravvivenza prevista di almeno 3 mesi. 11. Le donne in età fertile dovevano sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Pazienti maschi o femmine fertili volontariamente durante il periodo dello studio e al termine del farmaco in studio entro 30 giorni dall'utilizzo di metodi contraccettivi efficaci, come l'astinenza, il doppio schermo protettivo, i preservativi, il metodo contraccettivo orale o contraccettivo iniettabile, i contraccettivi intrauterini dispositivo, ecc. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate fertili a meno che la paziente non sia stata sottoposta a menopausa naturale, menopausa artificiale o sterilizzazione (ad esempio isterectomia, adnoforectomia bilaterale o irradiazione ovarica radioattiva).

Criteri di esclusione:

• 1. Le reazioni avverse della precedente terapia antineoplastica non sono tornate al grado ≤1 CTCAE 5,0 (ad eccezione delle tossicità senza rischi per la sicurezza valutate dagli sperimentatori, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabile con la terapia ormonale sostitutiva); 2. Metastasi parenchimali o leptomeningee clinicamente sintomatiche che sono state giudicate dallo sperimentatore non idonee per l'arruolamento e, per i pazienti affetti da LMA, coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) 3. Entro 4 settimane prima del parto hanno ricevuto per la prima volta chemioterapia, radioterapia, terapia biologica e terapia endocrina, terapia immunitaria, come farmaci antitumorali, ad eccezione delle seguenti situazioni:

  • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;
  • I fluorouracili orali e gli agenti mirati a piccole molecole vengono somministrati 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio o entro le cinque emivite del farmaco, a seconda di quale periodo sia più lungo;
  • Avere indicazioni antitumorali per lo studio del primo utilizzo di farmaci della medicina tradizionale cinese prima di 2 settimane;
  • Per la conta dei leucociti del sangue periferico (WBC > 25 x 109 / L) dei pazienti, consentendo l'uso nel trattamento dei leucociti del sangue periferico ex e YY201 con controllo dell'idrossiurea;

  • Chemioterapia intratecale profilattica (citarabina, desametasone e metotrexato) a meno che non venga utilizzata per prevenire la leucemia centrale.

    4.Ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali non elencati entro 4 settimane prima della prima dose; 5. Precedentemente ricevuto un inibitore STAT3 per il trattamento antitumorale; 6. Intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco o che richieda un intervento chirurgico elettivo durante lo studio; 7. Versamento pleurico, ascite o pericardico maligno non controllato giudicato dallo sperimentatore non idoneo all'arruolamento; 8. Impossibile ingerire farmaci per via orale o da parte dei ricercatori determinare la condizione che compromette gravemente l'assorbimento del tratto gastrointestinale, incluso ma non limitato a, come la malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn e colite ulcerosa, per esempio) o la sindrome da malassorbimento, o diarrea cronica; 9. Pazienti che hanno ricevuto un potente induttore o inibitore del CYP3A4 entro 1 settimana prima della prima dose o che hanno richiesto un trattamento continuato con questi farmaci durante lo studio; 10. Pazienti con ulcera gastrica e duodenale attiva, colite ulcerosa e altre malattie gastrointestinali o tumore non resecato con sanguinamento attivo o altre condizioni che possono causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione a giudizio dello sperimentatore; 11. Eventi tromboembolici (inclusi eventi di ictus e/o attacchi ischemici transitori) si sono verificati entro 12 mesi prima della prima dose di farmaco; 12. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso ma non limitato a infarto miocardico acuto, angina grave/instabile o bypass aortocoronarico entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco; Insufficienza cardiaca congestizia con grado ≥2 della New York Heart Association (NYHA); Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; Anamnesi di cardiomiopatia primaria, prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc o intervallo QTc allo screening >470 ms nelle donne e >450 ms negli uomini; 13. Pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse con potenziale recidiva (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.), esclusi i pazienti con malattie autoimmuni della tiroide clinicamente stabili e diabete mellito di tipo I; 14.Precedente immunoterapia con irAE di grado ≥ 3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥ 2; 15. Ricercatori per determinare il significato clinico di 3 o più anomalie elettrolitiche 16. Pazienti con infezione attiva che richiede trattamento antinfettivo o febbre inspiegabile (temperatura corporea >38,5°C) durante lo screening o prima della prima dose di farmaco; 17. Pazienti con tubercolosi polmonare (TBC) attiva che stanno ricevendo un trattamento anti-TBC o che hanno ricevuto un trattamento anti-TBC entro 1 anno prima della prima dose; Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV); I pazienti con una storia di epatite B erano in fase di infezione attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA > limite di rilevamento del centro di ricerca); I pazienti con una storia di epatite C erano nella fase attiva dell'infezione, definita come test positivo per gli anticorpi HCV e HCV RNA al di sopra del valore soglia di rilevamento locale; 18. Pazienti che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o stanno ricevendo terapia immunosoppressiva dopo HSCT allo screening, o hanno malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiede controllo farmacologico:

  • I pazienti trattati con dose orale fissa e/o corticosteroidi topici per la GVHD cutanea possono essere arruolati con l'approvazione dello Sponsor.

    19. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo entro 14 giorni prima del trattamento) o che allattano.

    20. Uomini con bisogni di fertilità; 21. Pazienti con nota dipendenza da alcol o droghe; 22. Pazienti giudicati dallo sperimentatore che potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio; 23. Qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica, esami fisici anomali o anomalie di laboratorio con significato clinico significativo. Lo sperimentatore sospetta ragionevolmente che il paziente abbia una malattia o uno stato che non è adatto all'uso del farmaco in studio, o che influenzerà l'interpretazione dei risultati dello studio o metterà il paziente ad alto rischio.