Une étude ouverte et multicentrique de phase I pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du YY201 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées et d'hémopathies malignes

Critère d'intégration:

• 1. Les patients comprennent et signent parfaitement l'ICF, participent volontairement à l'étude et sont capables de suivre et de terminer toutes les procédures de l'étude.

  2.Agé de 18 à 80 ans (y compris les limites supérieure et inférieure), homme ou femme. 3. L'échec du traitement standard (progression de la maladie après le traitement ou effets secondaires du traitement non tolérance), ou le traitement de pointe, ou ne s'applique pas au traitement standard actuel pour les patients présentant :

  • L'excision chirurgicale est confirmée par l'histologie ou la cytologie ou par des patients métastatiques présentant une tumeur solide avancée ;
  • Patients atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires 4. Pour les patients atteints de tumeurs solides avancées (phase d'augmentation de la dose), au moins une lésion tumorale qui pourrait être évaluée selon RECIST, version 1.1 ; (Phase d'expansion de la dose) Au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST, version 1.1 (une tumeur située dans la zone précédemment irradiée ou dans un autre site de traitement locorégional et qui n'est généralement pas considérée comme une lésion mesurable sauf en cas de progression ou de persistance certaine au-delà 3 mois de radiothérapie) ; 5. Dans la phase d'expansion de la dose, le recrutement était limité à :
  • Tumeurs solides avancées (principalement cancer du sein triple négatif, cancer du pancréas et carcinome épidermoïde de la tête et du cou) sensibles au traitement STAT3 ;
  • Lymphome périphérique à cellules T (PTCL) avec mutation STAT3 réfractaire ou en rechute après au moins une ou plusieurs lignes de traitement systémique ;
  • Pour les patients atteints de PTCL, la tomodensitométrie réalisée dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude doit montrer au moins une lésion tumorale mesurable dans deux directions verticales, avec des lésions ganglionnaires > 1,5 cm dans la plus grande dimension et des lésions extraganglionnaires > 1,0 cm (selon les critères de Lugano 2014). .

  • Leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire sensible au traitement STAT3, à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) et d'autres LMA secondaires (par exemple, transformation MDS, LMC en phase blastique, etc.) 6. Condition physique ECOG ≤ 1 7. Patients atteints d'un stade avancé le cancer primitif du foie doit répondre au classement de la fonction hépatique de Child-Pugh : grade A et meilleur grade B (≤7).

    8. Un contrôle régulier doit répondre aux exigences suivantes :

  • Pour les tumeurs solides avancées, une fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins est requise :

Système sanguin dans les 14 jours (pas de transfusion sanguine ni de traitement par facteur de stimulation hématopoïétique) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L Nombre de plaquettes (PLT) ≥75×10^9/L Hémoglobine (Hb) ≥85g/ L Fonction hépatique Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ; Propagation au foie ou chez un patient atteint d'un cancer du foie : 5 ou moins x LSN Aspartate aminotransférase (AST) ou moins 3 x LSN. Propagation au foie ou chez un patient atteint d'un cancer du foie : 5 ou moins x LSN Fonction rénale Créatinine (Cr) ou moins 1,5 x LSN Clairance de la créatinine (Ccr) (calculée uniquement lorsque la créatinine > 1,5× LSN) ≥50 ml/min (calculée selon Cockcroft- Formule de Gault, voir Annexe 2 du protocole) Fonction de coagulation sanguine Temps de céphaline activée (APTT) ≤1,5×LSN Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN Protéine urinaire Urine de routine / 24 heures de protéine urinaire qualitative ≤ 1+ ; Ou protéines urinaires qualitatives ≥2+, protéines urinaires 24 heures < 1 g

• Pour les patients atteints de PTCL, hémoglobine sanguine de routine ou 80 g/L, acuité des neutrophiles 1,0 x 10^9/L, 75 x 10^9 ou plus plaquettes/L (dans les 14 jours précédant le test sans transfusion sanguine ni utilisation de facteur de stimulation biologique );
• Pour les patients atteints de LMA, le nombre de globules blancs ≤ 25 × 10 ^ 9/L (l'hydroxyurée était autorisée mais pas pendant 3 jours avant l'administration du médicament d'essai) ; 9. Accepté de fournir des échantillons archivés de tissus tumoraux ou des échantillons de tissus frais (phase d'expansion de la dose) 10. Survie attendue d'au moins 3 mois. 11. Les femmes en âge de procréer devaient subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose. Patients fertiles de sexe masculin ou féminin volontairement pendant la période d'étude et à la fin du traitement à l'étude dans les 30 jours suivant l'utilisation de méthodes contraceptives efficaces, telles que l'abstinence, les coupures de type double écran de protection, les préservatifs, la méthode contraceptive orale ou injectée, intra-utérine appareil, etc Toutes les patientes seront considérées comme fertiles à moins qu'elles n'aient subi une ménopause naturelle, une ménopause artificielle ou une stérilisation (par exemple, hystérectomie, adnophorectomie bilatérale ou irradiation ovarienne radioactive).

Critère d'exclusion:

• 1. Les effets indésirables d'un traitement antinéoplasique antérieur ne sont pas revenus au grade CTCAE 5,0 ≤ 1 (sauf pour les toxicités sans risques de sécurité jugés par les enquêteurs, comme l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2 et l'hypothyroïdie stable avec un traitement hormonal substitutif) ; 2. Métastases parenchymateuses ou leptoméningées cliniquement symptomatiques jugées par l'investigateur comme inéligibles à l'inscription et, pour les patients atteints de LMA, atteinte connue du système nerveux central (SNC) 3. Dans les 4 semaines précédant l'accouchement pour la première fois, une chimiothérapie, une radiothérapie, thérapie biologique et thérapie endocrinienne, thérapie immunitaire, telle que les médicaments antitumoraux, à l'exception des situations suivantes :

  • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première utilisation du médicament à l'étude ;
  • Les fluorouraciles oraux et les agents ciblés à petites molécules sont administrés 2 semaines avant la première utilisation du médicament à l'étude ou pendant les cinq demi-vies du médicament, selon la période la plus longue ;
  • Avoir des indications antitumorales pour l'étude de la première utilisation de médicaments de la médecine traditionnelle chinoise avant 2 semaines ;
  • Pour le nombre de leucocytes du sang périphérique (WBC > 25 x 109/L) des patients, permettant une utilisation dans le traitement des premiers et de l'hydroxyurée YY201 contrôlant les leucocytes du sang périphérique ;

  • Chimiothérapie intrathécale prophylactique (cytarabine, dexaméthasone et méthotrexate), sauf si elle est utilisée pour prévenir la leucémie centrale.

    4. Reçu d'autres médicaments ou traitements expérimentaux non répertoriés dans les 4 semaines précédant la première dose ; 5. Vous avez déjà reçu un inhibiteur de STAT3 pour un traitement antitumoral ; 6. Chirurgie d'un organe majeur (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament ou nécessitant une intervention chirurgicale élective pendant l'essai ; 7. Épanchement pleural malin, ascite ou péricardique non contrôlé qui a été jugé par l'investigateur comme inéligible à l'inscription ; 8.Impossible d'avaler des médicaments par voie orale, ou par les chercheurs de déterminer l'état de l'absorption du tractus gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter, comme la maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn et colite ulcéreuse, par exemple) ou le syndrome de malabsorption, ou diarrhée chronique ; 9. Patients ayant reçu un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 dans la semaine précédant la première dose ou qui ont nécessité la poursuite du traitement avec ces médicaments pendant l'étude ; dix. Patients présentant un ulcère gastrique et duodénal actif, une colite ulcéreuse et d'autres maladies gastro-intestinales, ou une tumeur non réséquée avec saignement actif, ou d'autres conditions pouvant provoquer un saignement ou une perforation gastro-intestinale, selon le jugement de l'investigateur ; 11. Des événements thromboemboliques (y compris des accidents vasculaires cérébraux et/ou des accidents ischémiques transitoires) sont survenus dans les 12 mois précédant la première dose du médicament ; 12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine sévère/instable ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant la première dose de médicament ; Insuffisance cardiaque congestive avec un grade ≥2 de la New York Heart Association (NYHA) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % ; Des antécédents de cardiomyopathie primaire, un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc ou un intervalle QTc de dépistage > 470 ms chez la femme et > 450 ms chez l'homme ; 13. Patients atteints de maladies auto-immunes actives ou antérieures avec récidive potentielle (telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, etc.), à l'exclusion des patients atteints de maladies thyroïdiennes auto-immunes cliniquement stables et de diabète sucré de type I ; 14. Immunothérapie antérieure avec irAE de grade ≥3 ou myocardite d'origine immunitaire de grade ≥2 ; 15. Les chercheurs doivent déterminer la signification clinique de 3 anomalies électrolytiques ou plus 16. Patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux ou une fièvre inexpliquée (température corporelle > 38,5°C) lors du dépistage ou avant la première dose du médicament ; 17. Patients atteints de tuberculose pulmonaire (TB) active qui reçoivent un traitement antituberculeux ou ont reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose ; Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Les patients ayant des antécédents d'hépatite B étaient au stade d'infection active (AgHBs positif et ADN-VHB > la limite de détection du centre de recherche) ; Les patients ayant des antécédents d'hépatite C étaient au stade de l'infection active, défini comme un test d'anticorps anti-VHC positif et un ARN du VHC supérieur à la valeur seuil de détection locale ; 18.Patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou recevant un traitement immunosuppresseur après la HSCT lors du dépistage, ou atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant un contrôle des médicaments :

  • Les patients traités avec une dose orale fixe et/ou des corticostéroïdes topiques pour la GVHD cutanée peuvent être inscrits avec l'approbation du promoteur.

    19. Les femmes enceintes (test de grossesse positif dans les 14 jours précédant le traitement) ou qui allaitent.

    20. Hommes ayant des besoins en matière de fertilité ; 21. Patients présentant une dépendance connue à l’alcool ou aux drogues ; 22.Patients jugés par l'investigateur qui pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude ; 23. Toute autre maladie, anomalie métabolique, examens physiques anormaux ou anomalie de laboratoire ayant une signification clinique significative. L'investigateur soupçonne raisonnablement que le patient souffre d'une maladie ou d'un état qui ne convient pas à l'utilisation du médicament à l'étude, ou affectera l'interprétation des résultats de l'étude, ou exposera le patient à un risque élevé.