En åpen, multisenter, fase I-studie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og den foreløpige effekten av YY201 hos pasienter med avanserte solide svulster og hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• 1. Pasienter forstår fullt ut og signerer ICF, deltar frivillig i studien og er i stand til å følge og fullføre alle studieprosedyrer.

  2. Alder 18-80 år (inkludert øvre og nedre grenser), mann eller kvinne. 3. Standard behandlingssvikt (sykdomsprogresjon etter behandling eller behandlingsbivirkninger ikke toleranse), eller toppbehandling, eller skal ikke gjelde for gjeldende standardbehandling for pasienter med:

  • Kirurgisk eksisjon er bekreftet av histologi eller cytologi kan ikke eller metastaserende pasienter med avansert solid tumor;
  • Pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter 4. For pasienter med avanserte solide svulster (dose-eskaleringsfase), minst én tumorlesjon som kan evalueres i henhold til RECIST, versjon 1.1; (Dose-ekspansjonsfase) Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST, versjon 1.1 (en svulst som er lokalisert i det tidligere bestrålte området eller et annet lokoregionalt behandlingssted og regnes generelt ikke som en målbar lesjon med mindre det er sikker progresjon eller persistens utover 3 måneder med stråling); 5. I doseutvidelsesfasen var påmeldingen begrenset til:
  • Avanserte solide svulster (hovedsakelig trippel-negativ brystkreft, bukspyttkjertelkreft og plateepitelkarsinom i hode og hals) som er følsomme for STAT3-behandling;
  • Perifert T-celle lymfom (PTCL) med STAT3-mutasjon som er refraktær mot eller har fått tilbakefall etter minst én eller flere linjer med systemisk terapi;
  • For pasienter med PTCL bør computertomografi utført innen 28 dager før studiestart vise minst én målbar tumorlesjon i to vertikale retninger, med nodale lesjoner > 1,5 cm i største dimensjon og ekstranodale lesjoner > 1,0 cm (i henhold til 2014 lugano-kriteriene) .

  • Residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi som er følsom for STAT3-behandling, unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL) og annen sekundær AML (f.eks. MDS-transformasjon, KML i blastfase, etc.) 6. ECOG fysisk tilstand≤1 7. Pasienter med avansert primær leverkreft bør oppfylle Child-Pugh-leverfunksjonsgraderingen: grad A og bedre grad B (≤7).

    8. Regelmessig kontroll må oppfylle følgende krav:

  • For avanserte solide svulster er tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon nødvendig:

Blodsystem innen 14 dager (ikke mottatt blodtransfusjoner eller behandling med hematopoetisk stimulerende faktor) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L Blodplateantall (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/ L Leverfunksjon Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Spredning til lever- eller leverkreftpasient: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferase (AST) eller mindre 3 x ULN. Spredning til lever- eller leverkreftpasienten: 5 eller mindre x ULN Nyrefunksjon Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beregnes kun når kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft- Gault-formel, se vedlegg 2 i protokollen) Blodkoagulasjonsfunksjon Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutine /24 timers urinprotein kvalitativ ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timers urinprotein < 1g

• For pasienter med PTCL, rutinemessig hemoglobin i blodet eller 80 g/l, nøytrofile skarphet 1,0 x 10^9 / L, 75 x 10^9 eller høyere blodplater/l (innen 14 dager før test uten blodoverføring eller bruk av biologisk stimulerende faktor );
• For pasienter med AML, antall hvite blodlegemer ≤25 × 10^9/L (hydroksyurea var tillatt, men ikke i 3 dager før administrering av prøvelegemidlet); 9. Avtalt å gi arkiverte tumor-vevsprøver eller friske vevsprøver (dose-ekspansjonsfase) 10. Forventet overlevelse på minst 3 måneder. 11. Kvinner i fertil alder måtte ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før første dose. Fertile mannlige eller kvinnelige pasienter frivillig i løpet av studieperioden og ved slutten av studiemedikamentet innen 30 dager etter bruk av effektive prevensjonsmetoder, slik som abstinens, kutt av dobbel beskyttende skjermtype, kondomer, prevensjonsmetode for orale eller injiserte prevensjonsmidler, intrauterin enhet, etc. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett som fertile med mindre den kvinnelige pasienten har gjennomgått naturlig overgangsalder, kunstig overgangsalder eller sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Bivirkningene ved tidligere antineoplastisk behandling har ikke kommet seg til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortsett fra toksisiteter uten sikkerhetsrisiko vurdert av etterforskere, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og hypotyreose stabil med hormonerstatningsterapi); 2. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser som ble bedømt av etterforskeren til å være uegnet for registrering og, for AML-pasienter, kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) 3. Innen 4 uker før fødsel for første gang mottok kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi og endokrin terapi, immunterapi, slik som antitumormedisiner, med unntak av følgende situasjoner:

  • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første bruk av studiemedikamentet;
  • Orale fluorouraciller og småmolekylære målrettede midler administreres 2 uker før første gangs bruk av studiemedikamentet eller innen de fem halveringstidene av legemidlet, avhengig av hva som er lengst;
  • Har antitumorindikasjoner for studiet av den første bruken av medisiner av tradisjonelle kinesiske medisiner før 2 uker;
  • For perifert blod leukocyttall (WBC > 25 x 109 / L) av pasientene, som tillater bruk i behandling av førstnevnte og YY201 hydroksyurea-kontroll perifere blodleukocytter;

  • Profylaktisk intratekal kjemoterapi (cytarabin, deksametason og metotreksat) med mindre det brukes for å forhindre sentral leukemi.

    4. Mottok andre ulistede undersøkelsesmedisiner eller behandlinger innen 4 uker før første dose; 5. Tidligere mottatt STAT3-hemmer for antitumorbehandling; 6. Større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) innen 4 uker før første dose med medisin eller som krever elektiv kirurgi under forsøket; 7. Ukontrollert ondartet pleural, ascites eller perikardial effusjon som ble bedømt av etterforskeren som ikke kvalifisert for registrering; 8. Ute av stand til å svelge medikamenter, eller av forskerne bestemme tilstanden til alvorlig påvirke absorpsjon av mage-tarmkanalen, inkludert, men ikke begrenset til, for eksempel inflammatorisk tarmsykdom (crohns sykdom og ulcerøs kolitt, for eksempel), eller malabsorpsjonssyndrom, eller kronisk diaré; 9. Pasienter som fikk en potent induktor eller hemmer av CYP3A4 innen 1 uke før første dose eller som trengte fortsatt behandling med disse legemidlene under studien; 10. Pasienter med aktivt mage- og tolvfingertarmsår, ulcerøs kolitt og andre gastrointestinale sykdommer, eller uoppskjært svulst med aktiv blødning, eller andre tilstander som kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforasjon som bedømt av etterforskeren; 11. Tromboemboliske hendelser (inkludert slaghendelser og/eller forbigående iskemisk anfall) forekom innen 12 måneder før første dose med medisin; 12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina eller koronar bypass-transplantasjon innen 6 måneder før første dose med medisin; Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %; En historie med primær kardiomyopati, klinisk signifikant forlengelse av QTc-intervallet, eller et screening-QTc-intervall >470ms hos kvinner og >450ms hos menn; 1. 3. Pasienter med aktive eller tidligere autoimmune sykdommer med potensielt tilbakefall (som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, etc.), unntatt pasienter med klinisk stabile autoimmune skjoldbrusksykdommer og type I diabetes mellitus; 14. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt; 15. Forskere for å bestemme den kliniske betydningen av 3 eller flere elektrolyttavvik 16. Pasienter med aktiv infeksjon som krever antiinfeksjonsbehandling eller uforklarlig feber (kroppstemperatur >38,5 °C) under screening eller før første dose med medisin; 17. Pasienter med aktiv lungetuberkulose (TB) som får anti-TB-behandling eller har fått anti-TB-behandling innen 1 år før første dose; Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); Pasienter med en historie med hepatitt B var i stadiet med aktiv infeksjon (HBsAg-positiv og HBV-DNA > deteksjonsgrensen for forskningssenteret); Pasienter med en historie med hepatitt C var i det aktive infeksjonsstadiet, definert som positiv HCV-antistofftest og HCV-RNA over grenseverdien for lokal deteksjon; 18. Pasienter som har mottatt hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 60 dager før studiebehandlingens start, eller som mottar immunsuppressiv behandling etter HSCT ved screening, eller har graft-versus-host disease (GVHD) som krever legemiddelkontroll:

  • Pasienter som behandles med fast oral dose og/eller topikale kortikosteroider for kutan GVHD kan registreres med godkjenning av sponsoren.

    19. Kvinner som er gravide (positiv graviditetstest innen 14 dager før medisinering) eller ammer.

    20. Menn med fruktbarhetsbehov; 21. Pasienter med kjent alkohol- eller narkotikaavhengighet; 22. Pasienter bedømt av etterforskeren som kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer; 23. Enhver annen sykdom, metabolsk abnormitet, unormale fysiske undersøkelser eller laboratorieavvik med betydelig klinisk betydning. Etterforsker har rimelig mistanke om at pasienten har en sykdom eller tilstand som ikke er egnet for bruk av studiemedikamentet, eller vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller sette pasienten i høy risiko.