Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I mające na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakokinetyki i wstępnej skuteczności YY201 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjenci w pełni rozumieją i podpisują ICF, dobrowolnie uczestniczą w badaniu oraz są w stanie przestrzegać i ukończyć wszystkie procedury badania.

  2. Wiek 18-80 lat (w tym górna i dolna granica), mężczyzna lub kobieta. 3. Niepowodzenie leczenia standardowego (postęp choroby po leczeniu lub brak tolerancji skutków ubocznych leczenia) albo leczenie górne, albo nie dotyczy dotychczasowego leczenia standardowego u pacjentów z:

  • Wycięcie chirurgiczne potwierdza histologia lub cytologia, u których nie można wykonać przerzutów lub u pacjentów z zaawansowanym guzem litym;
  • Pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi 4. W przypadku pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (faza zwiększania dawki): co najmniej jedna zmiana nowotworowa, która może być oceniona zgodnie z RECIST, wersja 1.1; (Faza zwiększania dawki) Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST, wersja 1.1 (guz zlokalizowany w obszarze uprzednio napromienianym lub w innym miejscowym miejscu leczenia i na ogół nie jest uważany za zmianę mierzalną, chyba że występuje wyraźna progresja lub utrzymywanie się poza 3 miesiące promieniowania); 5. W fazie zwiększania dawki udział w badaniu ograniczał się do:
  • Zaawansowane nowotwory lite (głównie potrójnie ujemny rak piersi, rak trzustki oraz rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), które są wrażliwe na terapię STAT3;
  • Chłoniak z obwodowych komórek T (PTCL) z mutacją STAT3 oporną na leczenie lub z nawrotem po co najmniej jednej lub większej liczbie linii terapii systemowej;
  • W przypadku pacjentów z PTCL tomografia komputerowa wykonana w ciągu 28 dni przed przystąpieniem do badania powinna wykazać co najmniej jedną mierzalną zmianę nowotworową w dwóch kierunkach pionowych, ze zmianami węzłowymi > 1,5 cm w największym wymiarze i zmianami pozawęzłowymi > 1,0 cm (zgodnie z kryteriami Lugano z 2014 r.). .

  • Nawrotowa/oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa wrażliwa na terapię STAT3, z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL) i innej wtórnej AML (np. transformacja MDS, CML w fazie blastycznej itp.) 6. Stan fizyczny ECOG ≤1 7. Pacjenci z zaawansowaną chorobą pierwotny rak wątroby powinien spełniać stopień czynności wątroby w skali Child-Pugh: stopień A i lepszy stopień B (≤7).

    8. Regularna kontrola musi spełniać następujące wymagania:

  • W przypadku zaawansowanych guzów litych wymagana jest odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek:

Układ krwionośny w ciągu 14 dni (nie wykonano transfuzji krwi ani nie zastosowano leczenia czynnikiem stymulującym układ krwiotwórczy) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/L Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85g/ L Czynność wątroby Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN; Rozprzestrzenianie się na wątrobę lub u pacjenta z rakiem wątroby: 5 lub mniej x GGN. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub mniej 3 x GGN. Rozprzestrzenianie się na wątrobę lub u pacjentów z rakiem wątroby: 5 lub mniej x GGN Czynność nerek Kreatynina (Cr) lub mniej 1,5 x GGN Klirens kreatyniny (Ccr) (obliczony tylko wtedy, gdy kreatynina > 1,5 x GGN) ≥50 ml/min (obliczony według Cockcroft- Wzór Gaulta, patrz załącznik 2 protokołu) Funkcja krzepnięcia krwi Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×GGN Białko w moczu Rutynowe badanie moczu /24 godziny Jakość białka w moczu ≤1+; Lub jakość białka w moczu ≥2+, 24-godzinne białko w moczu < 1g

• Dla pacjentów z PTCL, rutynową hemoglobiną we krwi lub 80 g/L, ostrością neutrofili 1,0 x 10^9 / L, 75 x 10^9 lub wyższą liczbą płytek/L (w ciągu 14 dni przed badaniem bez transfuzji krwi lub stosowania biologicznego czynnika stymulującego );
• U pacjentów z AML liczba białych krwinek ≤25 × 10^9/l (hydroksymocznik był dopuszczony, ale nie przez 3 dni przed podaniem badanego leku); 9. Zgodzono się na dostarczenie archiwalnych próbek tkanki nowotworowej lub próbek świeżej tkanki (faza zwiększania dawki). 10. Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące. 11. Kobiety w wieku rozrodczym musiały uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki. Płodni pacjenci płci męskiej lub żeńskiej dobrowolnie w okresie badania oraz po zakończeniu stosowania leku w ciągu 30 dni od stosowania skutecznych metod antykoncepcji, takich jak abstynencja, nacięcia typu podwójnej siatki ochronnej, prezerwatywy, metody antykoncepcji doustnej lub wstrzykniętej, antykoncepcja domaciczna urządzenie itp. Wszystkie pacjentki zostaną uznane za płodne, chyba że przeszła naturalną menopauzę, sztuczną menopauzę lub sterylizację (np. histerektomię, obustronne wycięcie przydatków lub radioaktywne napromienianie jajników).

Kryteria wyłączenia:

• 1. Działania niepożądane wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciły do ​​stopnia ≤1 w skali CTCAE 5,0 (z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badaczy, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i niedoczynność tarczycy stabilna podczas hormonalnej terapii zastępczej); 2. Klinicznie objawowe przerzuty do miąższu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które zostały uznane przez badacza za niekwalifikujące się do włączenia oraz, w przypadku pacjentów z AML, znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). 3. W ciągu 4 tygodni przed porodem po raz pierwszy otrzymywała chemioterapię, radioterapię, terapia biologiczna i hormonoterapia, immunoterapia, takimi jak leki przeciwnowotworowe, z wyjątkiem następujących sytuacji:

  • Nitromocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku;
  • Doustne fluorouracyle i leki drobnocząsteczkowe podaje się 2 tygodnie przed pierwszym użyciem badanego leku lub w ciągu pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy;
  • Mają wskazania przeciwnowotworowe do badania pierwszego użycia leków tradycyjnych chińskich leków przed 2 tygodniami;
  • W przypadku liczby leukocytów we krwi obwodowej (WBC > 25 x 109/L) pacjentów, co pozwala na zastosowanie w leczeniu tych pierwszych, a hydroksymocznik YY201 kontroluje leukocyty krwi obwodowej;

  • Profilaktyczna chemioterapia dooponowa (cytarabina, deksametazon i metotreksat), chyba że jest stosowana w celu zapobiegania białaczce ośrodkowej.

    4. Otrzymywał inne, niewymienione na liście badane leki lub metody leczenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; 5. Otrzymany wcześniej inhibitor STAT3 w leczeniu przeciwnowotworowym; 6. Poważna operacja narządowa (z wyłączeniem biopsji igłowej) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku lub wymagająca planowej operacji w trakcie badania; 7. Niekontrolowany złośliwy wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze lub wysięk w osierdziu, który badacz uznał za niekwalifikujący się do włączenia; 8. Niezdolność do połykania leków doustnych lub stwierdzony przez badaczy stan poważnie wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego, w tym między innymi takie jak choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub zespół złego wchłaniania, lub przewlekła biegunka; 9. Pacjenci, którzy otrzymali silny induktor lub inhibitor CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką lub którzy wymagali kontynuacji leczenia tymi lekami w trakcie badania; 10. Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i innymi chorobami przewodu pokarmowego lub nieusuniętym guzem z aktywnym krwawieniem lub innymi stanami, które w ocenie badacza mogą powodować krwawienie lub perforację z przewodu pokarmowego; 11. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym udary i (lub) przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku; 12. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku; Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ≥2 według New York Heart Association (NYHA); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; pierwotna kardiomiopatia w wywiadzie, klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc lub przesiewowy odstęp QTc >470 ms u kobiet i >450 ms u mężczyzn; 13. Pacjenci z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną z potencjalnym nawrotem (taką jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.), z wyłączeniem pacjentów z klinicznie stabilnymi autoimmunologicznymi chorobami tarczycy i cukrzycą typu I; 14. Wcześniejsza immunoterapia w przypadku zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym stopnia ≥3 irAE lub stopnia ≥2; 15. Naukowcy w celu ustalenia znaczenia klinicznego 3 lub więcej zaburzeń elektrolitowych 16. Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia przeciwinfekcyjnego lub niewyjaśnioną gorączką (temperatura ciała >38,5°C) w trakcie badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką leku; 17. Pacjenci z czynną gruźlicą płuc (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką; Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie byli w fazie aktywnej infekcji (HBsAg dodatni i HBV-DNA > granica wykrywalności ośrodka badawczego); Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie byli w fazie aktywnego zakażenia, definiowanego jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV i miano RNA HCV powyżej lokalnej wartości odcięcia; 18. Pacjenci, którzy przeszli przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub otrzymują terapię immunosupresyjną po HSCT podczas badań przesiewowych lub cierpią na chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) wymagającą kontroli leku:

  • Pacjenci leczeni stałą dawką doustną i/lub miejscowymi kortykosteroidami z powodu skórnej GVHD mogą zostać włączeni za zgodą Sponsora.

    19. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy w ciągu 14 dni przed przyjęciem leku) lub karmiące piersią.

    20. Mężczyźni potrzebujący płodności; 21. Pacjenci ze stwierdzonym uzależnieniem od alkoholu lub narkotyków; 22. Pacjenci ocenieni przez badacza, którzy mogą nie być w stanie zastosować się do wszystkich procedur badania; 23. Jakakolwiek inna choroba, nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badań fizykalnych lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych o istotnym znaczeniu klinicznym. Badacz ma uzasadnione podejrzenia, że ​​u pacjenta występuje choroba lub stan, który nie pozwala na stosowanie badanego leku, wpływa na interpretację wyników badania lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko.