Avoin vaiheen I tutkimus YY001:n turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavan tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilaat ymmärtävät ja allekirjoittavat ICF:n täysin, osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja pystyvät seuraamaan ja suorittamaan kaikkia tutkimustoimenpiteitä.
• 2. Ikärajat 18–75 vuotta (mukaan lukien ylä- ja alarajat), miehet tai naiset.
• 3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettuja edenneitä ei-leikkauskelpoisia tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia (pääasiassa maha-suolikanavan kasvaimia, kuten paksusuolen- ja mahasyöpää ja eturauhassyöpää)
• 4. Vakiohoidon epäonnistuminen (sairauden eteneminen hoidon jälkeen tai hoidon sivuvaikutukset eivät sietokykyä) tai huippuhoito, tai sitä ei sovelleta potilaiden nykyiseen standardihoitoon
• 5. Potilaille, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet (annos-eskalaatiovaihe), vähintään yksi kasvainleesio, joka voidaan arvioida RECIST-version 1.1 mukaisesti; (Annoslaajennusvaihe) Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECISTin version 1.1 mukaan (kasvain, joka sijaitsee aiemmin säteilytetyllä alueella tai muussa paikallisessa hoitokohdassa ja jota ei yleensä pidetä mitattavissa olevana vauriona, ellei ole selvää etenemistä tai jatkuvuutta pidemmälle 3 kuukautta säteilyä);
• 6. ECOG-fyysinen kunto≤1
• 7. Potilaiden, joilla on pitkälle edennyt primaarinen maksasyövä, tulee täyttää Child-Pugh-maksan toimintaluokitus: luokka A ja parempi aste B (≤7).
• 8. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta: Verijärjestelmä 14 päivän sisällä (ei ole saanut verensiirtoja tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l Verihiutalemäärä (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobiini (Hb) ≥85g/l Maksan toiminta Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3×ULN; Leviäminen maksaan tai maksasyövän potilaaseen: 5 tai vähemmän x ULN Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai vähemmän 3 x ULN. Maksa- tai maksasyöpäpotilaalle leviäminen: 5 tai vähemmän x ULN Munuaisten toiminta Kreatiniini (Cr) tai vähemmän 1,5 x ULN Kreatiniinipuhdistuma (Ccr) (laskettu vain, kun kreatiniini > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft- Gault-kaava) Veren hyytymistoiminto Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×ULN Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN Virtsan proteiini Virtsan rutiini /24 tunnin virtsan proteiini kvalitatiivinen ≤1+; Tai virtsan proteiinin laadullinen ≥2+, 24 tunnin virtsan proteiini < 1g
• 9. Odotettu elinikä vähintään 3 kuukautta.
• 10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustesti seerumissa tai virtsassa oli negatiivinen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Hedelmälliset mies- tai naispotilaat vapaaehtoisesti tutkimusjakson aikana ja tutkimuslääkkeen lopussa 30 päivän sisällä tehokkaiden ehkäisymenetelmien, kuten raittiuden, kaksoissuojaseulatyyppisten leikkausten, kondomien, ehkäisymenetelmän oraalisten tai ruiskeisten ehkäisyvalmisteiden, kohdunsisäisen käytön jälkeen laite jne. Kaikki naispotilaat katsotaan hedelmällisiksi, ellei naispotilaalla ole luonnolliset vaihdevuodet, keinotekoiset vaihdevuodet tai sterilointi (esim. kohdun poisto, molemminpuolinen adnoforektomia tai radioaktiivinen munasarjojen säteilytys).

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Aiemman antineoplastisen hoidon haittavaikutukset eivät ole toipuneet CTCAE 5.0 -asteeseen ≤1 (lukuun ottamatta toksisuuksia, joissa ei ole tutkijoiden arvioimia turvallisuusriskejä, kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla);
• 2. Kliinisesti oireelliset parenkymaaliset tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka tutkija on katsonut kelpaamattomiksi.

• 3. Sai 4 viikon sisällä ennen synnytystä ensimmäistä kertaa kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa ja hormonihoitoa, immuunihoitoa, kuten kasvainlääkkeitä, lukuun ottamatta seuraavia tilanteita:

  • nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
  • Oraalisia fluorourasiileja ja pienimolekyylisiä kohdennettuja aineita annetaan 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai lääkkeen viiden puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi;
  • Onko sinulla kasvainten vastaisia ​​​​aiheita perinteisten kiinalaisten lääkkeiden ensimmäisen käytön tutkimukseen ennen 2 viikkoa;
• 4. saanut muita listaamattomia tutkimuslääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• 5. Aikaisemmin saanut EP4-estäjää (esim. AN0025(E7046),LY3127760, ONO-4578) kasvainten vastaiseen hoitoon;
• 6. Suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta tai joka vaatii elektiivistä leikkausta tutkimuksen aikana;
• 7. Hallitsematon pahanlaatuinen keuhkopussin, askites tai sydänpussin effuusio, jonka tutkija on katsonut kelpaamattomaksi.
• 8. Ei pysty lääkkeen nielemiseen suun kautta tai tutkijat määrittävät tilan, joka vaikuttaa vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kuten tulehduksellinen suolistosairaus (esimerkiksi Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai imeytymishäiriö, tai krooninen ripuli;
• 9. Potilaat, jotka saivat voimakasta CYP3A4:n indusoijaa tai inhibiittoria 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jotka tarvitsivat jatkohoitoa näillä lääkkeillä tutkimuksen aikana;
• 10. Potilaat, joilla on aktiivinen maha- ja pohjukaissuolihaava, haavainen paksusuolitulehdus ja muut maha-suolikanavan sairaudet tai leikkaamaton kasvain, jolla on aktiivinen verenvuoto, tai muut sairaudet, jotka voivat aiheuttaa maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota tutkijan arvioiden mukaan;
• 11. Tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien aivohalvaustapahtumat ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) esiintyi 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta;
• 12. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) asteella ≥2; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %; Primaarinen kardiomyopatia, kliinisesti merkittävä QTc-ajan pidentyminen tai seulonta-QTc-aika > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä;
• 13. Potilaat, joilla on aktiivinen tai aikaisempi autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, vaskuliitti jne.), pois lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiilit autoimmuunisairaudet ja tyypin I diabetes mellitus;
• 14. Aiempi immunoterapia, jolla on asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihastulehdus;
• 15. Tutkijat määrittävät kolmen tai useamman elektrolyyttihäiriön kliinisen merkityksen
• 16. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka tarvitsee tulehdusta estävää hoitoa tai selittämätön kuume (ruumiinlämpö >38,5 °C) seulonnan aikana tai ennen ensimmäistä lääkeannosta;
• 17. Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi (TB), jotka saivat anti-TB-hoitoa tai olivat saaneet anti-TB-hoitoa vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta; Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio; Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B, olivat aktiivisen infektion vaiheessa (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > tutkimuskeskuksen havaitsemisraja); Potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti, olivat aktiivisessa infektiovaiheessa, mikä määriteltiin positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi ja havaittavaksi HCV-RNA:ksi;
• 18. Naiset, jotka ovat raskaana (positiivinen raskaustesti 14 päivän sisällä ennen lääkitystä) tai imettävät
• 19. Potilaat, joilla on tiedossa alkoholi- tai huumeriippuvuus;
• 20. Tutkijan arvioimat potilaat, jotka eivät ehkä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä;
• 21. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, poikkeava fyysinen tutkimus tai laboratoriopoikkeavuus, jolla on merkittävää kliinistä merkitystä. Tutkija epäilee perustellusti, että potilaalla on sairaus tai tila, joka ei sovellu tutkimuslääkkeen käyttöön tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaan suuren riskin.