Et åbent fase I-studie for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effektivitet af YY001 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1.Patienter forstår fuldt ud og underskriver ICF, deltager frivilligt i undersøgelsen og er i stand til at følge og fuldføre alle undersøgelsesprocedurer.
• 2. I alderen 18-75 år (inklusive øvre og nedre grænser), mand eller kvinde.
• 3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne ikke-operable eller metastatiske solide tumorer (hovedsageligt gastrointestinale tumorer såsom kolorektal cancer og mavekræft, og prostatacancer)
• 4. Standardbehandlingssvigt (sygdomsprogression efter behandling eller behandlingsbivirkninger ikke tolerance), eller topbehandling, eller gælder ikke for den nuværende standardbehandling for patienter
• 5. For patienter med fremskredne solide tumorer (dosis-eskaleringsfase), mindst én tumorlæsion, der kunne evalueres i henhold til RECIST, version 1.1; (Dosis-ekspansionsfase) Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST, version 1.1 (en tumor, der er lokaliseret i det tidligere bestrålede område eller et andet lokoregionalt behandlingssted og anses generelt ikke for at være en målbar læsion, medmindre der er sikker progression eller persistens ud over 3 måneders stråling);
• 6. ECOG fysisk tilstand≤1
• 7. Patienter med fremskreden primær levercancer bør opfylde Child-Pugh leverfunktionsgraden: grad A og bedre grad B (≤7).
• 8. Med tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyreorganfunktion: Blodsystem inden for 14 dage (ikke modtaget blodtransfusioner eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L Trombocyttal (PLT) ≥75 ×10^9/L Hæmoglobin (Hb) ≥85g/L Leverfunktion Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Spredning til lever- eller leverkræftpatienten: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferase (AST) eller mindre 3 x ULN. Spredning til lever- eller leverkræftpatienten: 5 eller mindre x ULN Nyrefunktion Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beregnes kun når kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft- Gault-formel) Blodkoagulationsfunktion Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutine /24 timers urinprotein kvalitativ ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timers urinprotein < 1g
• 9. Forventet overlevelse på mindst 3 måneder.
• 10. Kvinder i den fødedygtige alder skulle have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Fertile mandlige eller kvindelige patienter frivilligt i løbet af undersøgelsesperioden og ved afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet inden for 30 dage efter brug af effektive præventionsmetoder, såsom abstinens, den dobbelte beskyttende skærmtype, kondomer, præventionsmetode til orale eller injicerede præventionsmidler, intrauterin enhed osv. Alle kvindelige patienter vil blive betragtet som fertile, medmindre den kvindelige patient har gennemgået naturlig overgangsalder, kunstig overgangsalder eller sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Bivirkningerne fra tidligere antineoplastisk terapi er ikke genvundet til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortset fra toksicitet uden sikkerhedsrisici vurderet af forskere, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme stabil med hormonsubstitutionsterapi);
• 2. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser, som blev vurderet af investigator til at være uegnede til optagelse;

• 3. Inden for 4 uger før fødslen for første gang modtog kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi og endokrin terapi, immunterapi, såsom antitumorlægemidler, med undtagelse af følgende situationer:

  • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet;
  • Orale fluorouraciller og småmolekylære målrettede midler indgives 2 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet eller inden for lægemidlets fem halveringstider, alt efter hvad der er længst;
  • Har antitumorindikationer til undersøgelse af den første brug af lægemidler af traditionelle kinesiske lægemidler inden 2 uger;
• 4. Modtog andre unoterede forsøgslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før den første dosis;
• 5. Tidligere modtaget EP4-hæmmer (f.eks. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) til antitumorbehandling;
• 6. Større organkirurgi (undtagen nålebiopsi) inden for 4 uger før den første dosis medicin eller kræver elektiv kirurgi under forsøget;
• 7. Ukontrolleret ondartet pleura, ascites eller perikardiel effusion, som blev vurderet af investigator for at være uegnet til optagelse;
• 8. Ude af stand til oral medicin synke, eller af forskerne bestemme tilstanden af ​​alvorligt påvirke mave-tarmkanalen absorption, herunder, men ikke begrænset til, såsom inflammatorisk tarmsygdom (crohns sygdom og colitis ulcerosa, for eksempel), eller malabsorptionssyndrom, eller kronisk diarré;
• 9. Patienter, som fik en potent inducer eller hæmmer af CYP3A4 inden for 1 uge før den første dosis, eller som krævede fortsat behandling med disse lægemidler under undersøgelsen;
• 10. Patienter med aktivt mave- og duodenalsår, ulcerøs colitis og andre gastrointestinale sygdomme eller uopskårne tumorer med aktiv blødning eller andre tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation som vurderet af investigator;
• 11. Tromboemboliske hændelser (herunder slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald) forekom inden for 12 måneder før den første dosis medicin;
• 12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina eller koronar bypass-transplantation inden for 6 måneder før den første dosis medicin; Kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%; En historie med primær kardiomyopati, klinisk signifikant forlængelse af QTc-intervallet eller et screenings-QTc-interval >470ms hos kvinder og >450ms hos mænd;
• 13. Patienter med aktive eller tidligere autoimmune sygdomme med potentielt recidiv (såsom systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vaskulitis osv.), ekskl. patienter med klinisk stabile autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme og type I diabetes mellitus;
• 14. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis;
• 15. Forskere skal bestemme den kliniske betydning af 3 eller flere elektrolytabnormiteter
• 16. Patienter med aktiv infektion, der kræver anti-infektionsbehandling eller uforklarlig feber (kropstemperatur >38,5 °C) under screening eller før den første dosis medicin;
• 17. Patienter med aktiv lungetuberkulose (TB), som modtog anti-TB-behandling eller havde modtaget anti-TB-behandling inden for 1 år før den første dosis; Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion; Patienter med en anamnese med hepatitis B var i stadiet af aktiv infektion (HBsAg-positiv og HBV-DNA > forskningscentrets detektionsgrænse); Patienter med en anamnese med hepatitis C var i det aktive infektionsstadium, defineret som positiv HCV-antistoftest og påviselig HCV-RNA;
• 18. Kvinder, der er gravide (positiv graviditetstest inden for 14 dage før medicinering) eller ammer
• 19. Patienter med kendt alkohol- eller stofafhængighed;
• 20. Patienter vurderet af investigator, som muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer;
• 21. Enhver anden sygdom, metabolisk abnormitet, abnorme fysiske undersøgelser eller laboratorieabnormiteter med væsentlig klinisk betydning. Efterforskeren har rimelig mistanke om, at patienten har en sygdom eller tilstand, der ikke er egnet til brug af undersøgelseslægemidlet, eller vil påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller sætte patienten i høj risiko.