En öppen fas I-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av YY001 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1.Patienter förstår och undertecknar ICF, deltar frivilligt i studien och kan följa och slutföra alla studieprocedurer.
• 2. Åldern 18-75 år (inklusive övre och nedre gränser), man eller kvinna.
• 3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade icke-opererbara eller metastaserande solida tumörer (främst gastrointestinala tumörer såsom kolorektal cancer och magcancer, och prostatacancer)
• 4. Standardbehandlingen misslyckas (sjukdomsprogression efter behandling eller behandlingsbiverkningar som inte tolereras), eller toppbehandling, eller ska inte gälla den nuvarande standardbehandlingen för patienter
• 5. För patienter med avancerade solida tumörer (doseskaleringsfas), minst en tumörskada som kunde utvärderas enligt RECIST, version 1.1; (Dosexpansionsfas) Minst en mätbar tumörskada enligt RECIST, version 1.1 (en tumör som är lokaliserad i det tidigare bestrålade området eller en annan lokoregional behandlingsplats och som i allmänhet inte anses vara en mätbar lesion såvida det inte finns en definitiv progression eller persistens bortom 3 månaders strålning);
• 6. ECOG fysiskt tillstånd≤1
• 7. Patienter med avancerad primär levercancer bör uppfylla Child-Pughs leverfunktionsgrad: grad A och bättre grad B (≤7).
• 8. Med adekvat benmärgs-, lever- och njurorganfunktion: Blodsystem inom 14 dagar (inte fått blodtransfusioner eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L Trombocytantal (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/L Leverfunktion Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN; Spridning till lever- eller levercancerpatient: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferas (AST) eller mindre 3 x ULN. Spridning till lever- eller levercancerpatient: 5 eller mindre x ULN Njurfunktion Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beräknas endast när kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beräknat enligt Cockcroft- Gaultformel) Blodkoagulationsfunktion Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutin /24 timmar urinprotein kvalitativt ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timmar urinprotein < 1g
• 9. Förväntad överlevnad på minst 3 månader.
• 10. Kvinnor i fertil ålder var tvungna att ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen. Fertila manliga eller kvinnliga patienter frivilligt under studieperioden och vid slutet av studieläkemedlet inom 30 dagar efter användning av effektiva preventivmetoder, såsom abstinens, dubbla skyddande skärmskärningar, kondomer, preventivmetod för orala eller injicerade preventivmedel, intrauterin enhet etc. Alla kvinnliga patienter kommer att betraktas som fertila om inte den kvinnliga patienten har genomgått naturlig klimakteriet, artificiell klimakteriet eller sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestrålning).

Exklusions kriterier:

• 1. Biverkningarna av tidigare antineoplastisk behandling har inte återhämtat sig till CTCAE 5.0 grad ≤1 (förutom toxicitet utan säkerhetsrisker bedömda av utredare, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och hypotyreos stabil med hormonersättningsterapi);
• 2. Kliniskt symtomatiska parenkymala eller leptomeningeala metastaser som bedömdes av utredaren vara olämpliga för inskrivning;

• 3. Inom 4 veckor före förlossningen för första gången fick kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi och endokrin terapi, immunterapi, såsom antitumörläkemedel, med undantag för följande situationer:

  • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före första användningen av studieläkemedlet;
  • Orala fluorouraciller och småmolekylära medel administreras 2 veckor före första användningen av studieläkemedlet eller inom läkemedlets fem halveringstider, beroende på vilket som är längre;
  • Har antitumörindikationer för studien av den första användningen av läkemedel av traditionella kinesiska mediciner före 2 veckor;
• 4. Fick andra olistade prövningsläkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före den första dosen;
• 5. Tidigare erhållen EP4-hämmare (t.ex. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) för antitumörbehandling;
• 6. Större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) inom 4 veckor före den första dosen av medicin eller som kräver elektiv kirurgi under försöket;
• 7. Okontrollerad malign pleura, ascites eller perikardiell utgjutning som av utredaren bedömdes vara olämplig för inskrivning;
• 8. oförmögen att oralt svälja läkemedel, eller av forskarna bestämma tillståndet av allvarligt påverka absorptionen i mag-tarmkanalen, inklusive men inte begränsat till, såsom inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom och ulcerös kolit, till exempel), eller malabsorptionssyndrom, eller kronisk diarré;
• 9. Patienter som fick en potent inducerare eller hämmare av CYP3A4 inom 1 vecka före den första dosen eller som behövde fortsatt behandling med dessa läkemedel under studien;
• 10. Patienter med aktivt mag- och tolvfingertarmsår, ulcerös kolit och andra gastrointestinala sjukdomar, eller icke-resekerad tumör med aktiv blödning, eller andra tillstånd som kan orsaka gastrointestinal blödning eller perforation enligt bedömningen av utredaren;
• 11. Tromboemboliska händelser (inklusive strokehändelser och/eller övergående ischemisk attack) inträffade inom 12 månader före den första dosen av medicinen;
• 12. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina eller kranskärlsbypass-transplantation inom 6 månader före den första medicindosen; Kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%; En historia av primär kardiomyopati, kliniskt signifikant förlängning av QTc-intervallet eller ett screening-QTc-intervall >470ms hos kvinnor och >450ms hos män;
• 13. Patienter med aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar med potentiellt återfall (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, vaskulit, etc.), exklusive patienter med kliniskt stabila autoimmuna sköldkörtelsjukdomar och typ I diabetes mellitus;
• 14. Tidigare immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit;
• 15. Forskare ska fastställa den kliniska betydelsen av 3 eller fler elektrolytavvikelser
• 16. Patienter med aktiv infektion som kräver antiinfektionsbehandling eller oförklarlig feber (kroppstemperatur >38,5 °C) under screening eller före den första dosen av medicin;
• 17. Patienter med aktiv lungtuberkulos (TB) som fick anti-TB-behandling eller hade fått anti-TB-behandling inom 1 år före den första dosen; Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV); Patienter med hepatit B i anamnesen var i stadiet av aktiv infektion (HBsAg-positiv och HBV-DNA > detektionsgränsen för forskningscentret); Patienter med en historia av hepatit C var i det aktiva infektionsstadiet, definierat som positivt HCV-antikroppstest och detekterbart HCV-RNA;
• 18. Kvinnor som är gravida (positivt graviditetstest inom 14 dagar före medicinering) eller ammar
• 19. Patienter med känt alkohol- eller drogberoende;
• 20. Patienter som bedöms av utredaren som kanske inte kan följa alla studieprocedurer;
• 21. Varje annan sjukdom, metabolisk abnormitet, onormala fysiska undersökningar eller laboratorieavvikelser med betydande klinisk betydelse. Utredaren misstänker rimligen att patienten har en sjukdom eller ett tillstånd som inte är lämpligt för användning av studieläkemedlet, eller kommer att påverka tolkningen av studieresultaten eller utsätta patienten för hög risk.