Egy nyílt, I. fázisú vizsgálat az YY001 biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatékonyságának értékelésére előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 1. A betegek teljes mértékben megértik és aláírják az ICF-et, önkéntesen vesznek részt a vizsgálatban, és képesek követni és elvégezni az összes vizsgálati eljárást.
• 2. 18-75 éves kor (beleértve a felső és alsó határt is), férfi vagy nő.
• 3. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid daganatban szenvedő betegek (főleg gyomor-bélrendszeri daganatok, mint például vastagbélrák és gyomorrák, valamint prosztatarák)
• 4. A szokásos kezelési sikertelenség (a betegség progressziója a kezelés után vagy a kezelés mellékhatásai nem tolerancia), vagy a csúcskezelés, vagy nem vonatkozik a betegek jelenlegi standard kezelésére
• 5. Előrehaladott szolid tumoros betegeknél (dózis-eszkalációs fázisban) legalább egy olyan daganatlézió, amely a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelhető; (Dózis-kiterjesztési fázis) Legalább egy mérhető tumorelváltozás a RECIST 1.1-es verziója szerint (olyan daganat, amely a korábban besugárzott területen vagy más lokoregionális kezelési helyen található, és általában nem tekinthető mérhető elváltozásnak, kivéve, ha határozott progresszió vagy perzisztencia van ezen túl 3 hónap sugárzás);
• 6. ECOG fizikai állapot≤1
• 7. Az előrehaladott primer májrákos betegeknek meg kell felelniük a Child-Pugh-féle májfunkciós besorolásnak: A fokozat és jobb B fokozat (≤7).
• 8. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció esetén: Vérrendszer 14 napon belül (nem kapott vérátömlesztést vagy hematopoietikus stimuláló faktor kezelést) Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L Thrombocytaszám (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/L Májfunkció Teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3×ULN; Máj- vagy májrákos betegre való átterjedése: legfeljebb 5 x ULN Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy kevesebb, mint 3 x ULN. Máj- vagy májrákos betegre való átterjedése: 5 x ULN vagy kevesebb Vesefunkció Kreatinin (Cr) vagy kevesebb 1,5 x ULN Kreatinin-clearance (Ccr) (csak akkor számítjuk, ha a kreatinin > 1,5× ULN) ≥50 ml/perc (Cockcroft- szerint számítva) Gault formula) Véralvadási funkció Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤1,5×ULN Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5×ULN Vizeletfehérje Rutin vizelet /24 órás vizeletfehérje minőségi ≤1+; Vagy vizeletfehérje minőségi ≥2+, 24 órás vizeletfehérje < 1g
• 9. Várható túlélés legalább 3 hónap.
• 10. Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kellett végezniük az első adag beadása előtt 7 napon belül. Termékeny férfi vagy nőbetegek önkéntesen a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer végén a hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazását követő 30 napon belül, mint például absztinencia, kettős védőszűrő típusú vágás, óvszer, fogamzásgátló módszer orális vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli készülék stb. Minden nőbeteg termékenynek minősül, kivéve, ha a nőbeteg természetes menopauzán, mesterséges menopauzán vagy sterilizáción (például méheltávolítás, kétoldali adnoforektómia vagy radioaktív petefészek-besugárzás) esett át.

Kizárási kritériumok:

• 1. A korábbi daganatellenes terápia mellékhatásai nem álltak helyre a CTCAE 5.0 fokozatú ≤1-re (kivéve a vizsgálók által megítélt, biztonsági kockázattal nem járó toxicitásokat, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás és a hormonpótló terápia mellett stabil hypothyreosis);
• 2. Klinikai tünetekkel járó parenchymalis vagy leptomeningealis metasztázisok, amelyeket a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem alkalmasak a felvételre;

• 3. A szülés előtt 4 héten belül első alkalommal kapott kemoterápiát, sugárterápiát, biológiai terápiát és endokrin terápiát, immunterápiát, pl. daganatellenes szereket, az alábbi esetek kivételével:

  • nitrozourea vagy mitomicin C a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 6 héten belül;
  • Az orális fluorouracilokat és a kis molekulájú célzott szereket a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 2 héttel vagy a gyógyszer öt felezési idején belül kell beadni, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
  • Legyen daganatellenes indikációja a hagyományos kínai gyógyszerek gyógyszereinek első használatának tanulmányozására 2 hét előtt;
• 4. Az első adag beadása előtt 4 héten belül más, nem jegyzett vizsgálati gyógyszert vagy kezelést kapott;
• 5. Korábban kapott EP4 inhibitort (pl. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) daganatellenes kezeléshez;
• 6. Jelentős szervműtét (kivéve a tűbiopsziát) az első gyógyszeradag beadását megelőző 4 héten belül, vagy a vizsgálat során elektív műtétet igényel;
• 7. Nem kontrollált rosszindulatú pleurális, ascites vagy szívburok folyadékgyülem, amelyet a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem alkalmas a felvételre;
• 8. A szájon át történő gyógyszerlenyelés képtelen, vagy a kutatók által megállapított állapot súlyosan befolyásolja a gyomor-bél traktus felszívódását, ideértve, de nem kizárólagosan, mint például a gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség és colitis ulcerosa), vagy felszívódási zavar szindróma, vagy krónikus hasmenés;
• 9. Azok a betegek, akik a CYP3A4 erős indukálóját vagy inhibitorát kapták az első adag beadása előtt 1 héten belül, vagy akiknek a vizsgálat során ezekkel a gyógyszerekkel folytatandó kezelésre volt szükségük;
• 10. Aktív gyomor- és nyombélfekélyben, fekélyes vastagbélgyulladásban és egyéb gyomor-bélrendszeri betegségekben, vagy nem reszekált daganatban szenvedő aktív vérzésben, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek a vizsgáló megítélése szerint gyomor-bélrendszeri vérzést vagy perforációt okozhatnak;
• 11. Thromboemboliás események (beleértve a stroke eseményeket és/vagy az átmeneti ischaemiás rohamot) az első gyógyszeradagot megelőző 12 hónapon belül fordultak elő;
• 12. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan az akut miokardiális infarktust, a súlyos/instabil anginát vagy a koszorúér bypass graftot az első gyógyszeradagot megelőző 6 hónapon belül; Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) fokozata ≥2; Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%; Primer cardiomyopathia a kórelőzményben, a QTc-szakasz klinikailag jelentős megnyúlása vagy szűrési QTc-intervallum >470ms nőknél és >450ms férfiaknál;
• 13. Aktív vagy korábbi, potenciális kiújulással járó autoimmun betegségben szenvedő betegek (például szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vasculitis stb.), kivéve a klinikailag stabil autoimmun pajzsmirigybetegségben és az I. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket;
• 14. Korábbi immunterápia ≥3-as fokozatú irAE-vel vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívizomgyulladással;
• 15. A kutatók 3 vagy több elektrolit-rendellenesség klinikai jelentőségének meghatározására
• 16. aktív fertőzésben szenvedő, fertőzésellenes kezelést igénylő betegek vagy megmagyarázhatatlan láz (testhőmérséklet >38,5 °C) a szűrés során vagy a gyógyszer első adagja előtt;
• 17. Aktív tüdőtuberculosisban (TB) szenvedő betegek, akik tbc-ellenes kezelésben részesültek, vagy az első adag beadását megelőző 1 éven belül anti-TB kezelésben részesültek; Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B szerepel, aktív fertőzés stádiumában voltak (HBsAg pozitív és HBV-DNS > a kutatóközpont kimutatási határa); Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C szerepel, az aktív fertőzési stádiumban voltak, amelyet pozitív HCV-antitest-tesztként és kimutatható HCV-RNS-ként határoztak meg;
• 18. Terhes nők (pozitív terhességi teszt a gyógyszeres kezelés előtt 14 napon belül) vagy szoptatnak
• 19. Ismert alkohol- vagy drogfüggőségben szenvedő betegek;
• 20. A vizsgáló által megítélt betegek, akik esetleg nem tudnak megfelelni minden vizsgálati eljárásnak;
• 21. Bármilyen más betegség, anyagcsere-rendellenesség, kóros fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi eltérés, amelynek jelentős klinikai jelentősége van. A vizsgáló megalapozottan gyanítja, hogy a betegnek olyan betegsége vagy állapota van, amely nem alkalmas a vizsgált gyógyszer alkalmazására, vagy befolyásolja a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy magas kockázatnak teszi ki a beteget.