Otevřená studie fáze I k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti YY001 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1.Pacienti plně rozumí a podepisují ICF, dobrovolně se účastní studie a jsou schopni dodržovat a dokončit všechny postupy studie.
• 2. Věk 18-75 let (včetně horní a dolní hranice), muž nebo žena.
• 3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými neresekovatelnými nebo metastatickými solidními nádory (zejména gastrointestinálními nádory, jako je kolorektální karcinom a karcinom žaludku a karcinom prostaty)
• 4. Standardní selhání léčby (progrese onemocnění po léčbě nebo vedlejší účinky léčby netolerují), nebo špičková léčba, nebo se nevztahuje na současnou standardní léčbu pro pacienty
• 5. U pacientů s pokročilými solidními nádory (fáze eskalace dávky) alespoň jedna nádorová léze, kterou lze hodnotit podle RECIST, verze 1.1; (Fáze expanze dávky) Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle RECIST, verze 1.1 (nádor, který se nachází v dříve ozařované oblasti nebo jiném místě lokoregionálního ošetření a obecně se nepovažuje za měřitelnou lézi, pokud nedojde k určité progresi nebo přetrvávání za 3 měsíce záření);
• 6. ECOG fyzická kondice≤1
• 7. Pacienti s pokročilým primárním karcinomem jater by měli splňovat klasifikaci jaterních funkcí Child-Pugh: stupeň A a lepší stupeň B (≤7).
• 8. S adekvátní funkcí kostní dřeně, jater a ledvin: Krevní systém do 14 dnů (nedošlo k krevní transfuzi nebo léčbě hematopoetickým stimulujícím faktorem) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l Počet krevních destiček (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/L Funkce jater Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN; Rozšíření do jater nebo pacientů s rakovinou jater: 5 nebo méně x ULN aspartátaminotransferáza (AST) nebo méně 3 x ULN. Rozšíření do jater nebo pacientů s rakovinou jater: 5 nebo méně x ULN Funkce ledvin Kreatinin (Cr) nebo méně 1,5 x ULN Clearance kreatininu (Ccr) (vypočteno pouze při kreatininu > 1,5 × ULN) ≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft- Gaultův vzorec) Funkce koagulace krve Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN Protein v moči Rutina moči /24 hodin kvalitativní protein v moči ≤1+; Nebo bílkovina v moči kvalitativní ≥2+, bílkovina v moči za 24 hodin < 1g
• 9. Očekávané přežití alespoň 3 měsíce.
• 10. Ženy ve fertilním věku musely mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou. Plodní pacienti mužského nebo ženského pohlaví dobrovolně během období studie a na konci studie léku do 30 dnů od použití účinných metod antikoncepce, jako je abstinence, řezy typu dvojité ochranné clony, kondomy, antikoncepční metoda orální nebo injekční antikoncepce, intrauterinní zařízení atd. Všechny pacientky budou považovány za fertilní, pokud pacientka neprodělala přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci (např. hysterektomii, bilaterální adnoforektomii nebo radioaktivní ozáření vaječníků).

Kritéria vyloučení:

• 1. Nežádoucí reakce předchozí antineoplastické léčby se nezlepšily na stupeň CTCAE 5,0 ≤1 (s výjimkou toxicit bez bezpečnostních rizik, které vyšetřovatelé posoudili, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza stabilní při hormonální substituční terapii);
• 2. Klinicky symptomatické parenchymální nebo leptomeningeální metastázy, které byly zkoušejícím posouzeny jako nezpůsobilé pro zařazení;

• 3. Do 4 týdnů před porodem poprvé podstoupila chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii a endokrinní terapii, imunitní terapii, jako jsou protinádorové léky, s výjimkou následujících situací:

  • nitrosomočovina nebo mitomycin C během 6 týdnů před prvním použitím studovaného léku;
  • Perorální fluorouracily a látky cílené na malé molekuly se podávají 2 týdny před prvním použitím studovaného léčiva nebo během pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší;
  • Mít protinádorové indikace pro studium prvního použití léků tradiční čínské medicíny do 2 týdnů;
• 4. během 4 týdnů před první dávkou dostával další neuvedené hodnocené léky nebo léčbu;
• 5. Dříve užívaný inhibitor EP4 (např. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) pro protinádorovou léčbu;
• 6. Operace velkého orgánu (kromě biopsie jehlou) během 4 týdnů před první dávkou léku nebo vyžadující elektivní chirurgický zákrok během studie;
• 7. Nekontrolovaný maligní pleurální, ascites nebo perikardiální výpotek, který byl zkoušejícím posouzen jako nezpůsobilý pro zařazení;
• 8. Nemožnost orálního polykání léku nebo vědci určit stav, který vážně ovlivňuje absorpci v gastrointestinálním traktu, včetně, ale bez omezení na, zánětlivého onemocnění střev (například Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo malabsorpční syndrom, nebo chronický průjem;
• 9. Pacienti, kteří dostali silný induktor nebo inhibitor CYP3A4 během 1 týdne před první dávkou nebo kteří vyžadovali pokračování léčby těmito léky během studie;
• 10. Pacienti s aktivním žaludečním a duodenálním vředem, ulcerózní kolitidou a jinými gastrointestinálními onemocněními nebo neresekovaným nádorem s aktivním krvácením nebo jinými stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci podle posouzení zkoušejícího;
• 11. Tromboembolické příhody (včetně mrtvice a/nebo tranzitorní ischemické ataky) se objevily během 12 měsíců před první dávkou léku;
• 12. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před první dávkou léku; městnavé srdeční selhání se stupněm ≥2 podle New York Heart Association (NYHA); Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %; Primární kardiomyopatie v anamnéze, klinicky významné prodloužení QTc intervalu nebo screeningový QTc interval > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů;
• 13. Pacienti s aktivním nebo předchozím autoimunitním onemocněním s potenciální recidivou (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.), s výjimkou pacientů s klinicky stabilním autoimunitním onemocněním štítné žlázy a diabetes mellitus I. typu;
• 14. Předchozí imunoterapie s irAE stupně ≥3 nebo imunitně podmíněná myokarditida stupně ≥2;
• 15. Výzkumníci k určení klinického významu 3 nebo více abnormalit elektrolytů
• 16. Pacienti s aktivní infekcí vyžadující antiinfekční léčbu nebo nevysvětlitelnou horečkou (tělesná teplota >38,5 °C) během screeningu nebo před první dávkou léku;
• 17. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou (TBC), kteří dostávali léčbu proti TBC nebo byli léčeni proti TBC během 1 roku před první dávkou; Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Pacienti s hepatitidou B v anamnéze byli ve stadiu aktivní infekce (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > limit detekce výzkumného centra); Pacienti s hepatitidou C v anamnéze byli ve stádiu aktivní infekce, definované jako pozitivní test na protilátky HCV a detekovatelná HCV RNA;
• 18. Ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test do 14 dnů před medikací) nebo kojící ženy
• 19. Pacienti se známou závislostí na alkoholu nebo drogách;
• 20. Pacienti posuzovaní zkoušejícím, kteří nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie;
• 21. Jakékoli jiné onemocnění, metabolické abnormality, abnormální fyzikální vyšetření nebo laboratorní abnormality s významným klinickým významem. Vyšetřovatel má důvodné podezření, že pacient má onemocnění nebo stav, který není vhodný pro použití studovaného léku, nebo ovlivní interpretaci výsledků studie nebo vystaví pacienta vysokému riziku.