Un estudio de fase I de etiqueta abierta para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de YY001 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• 1. Los pacientes comprenden y firman completamente la ICF, participan voluntariamente en el estudio y pueden seguir y completar todos los procedimientos del estudio.
• 2. Edad entre 18 y 75 años (incluidos los límites superior e inferior), hombre o mujer.
• 3. Pacientes con tumores sólidos metastásicos o irresecables avanzados confirmados histológicamente o citológicamente (principalmente tumores gastrointestinales como cáncer colorrectal y cáncer gástrico y cáncer de próstata)
• 4.El fracaso del tratamiento estándar (progresión de la enfermedad después del tratamiento o efectos secundarios del tratamiento sin tolerancia), o tratamiento superior, o no se aplicará al tratamiento estándar actual para los pacientes.
• 5. Para pacientes con tumores sólidos avanzados (fase de aumento de dosis), al menos una lesión tumoral que pueda evaluarse según RECIST, versión 1.1; (Fase de expansión de dosis) Al menos una lesión tumoral medible según RECIST, versión 1.1 (un tumor que se encuentra en el área previamente irradiada u otro sitio de tratamiento locorregional y generalmente no se considera una lesión medible a menos que haya una progresión definida o persistencia más allá 3 meses de radiación);
• 6. Condición física ECOG≤1
• 7. Los pacientes con cáncer primario de hígado avanzado deben cumplir con la clasificación de función hepática de Child-Pugh: grado A y mejor grado B (≤7).
• 8. Con función adecuada de los órganos de la médula ósea, el hígado y los riñones: sistema sanguíneo dentro de los 14 días (no recibió transfusiones de sangre ni tratamiento con factor estimulante hematopoyético) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85g/L Función hepática Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×LSN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LSN; Propagación al hígado o al paciente con cáncer de hígado: 5 o menos x LSN Aspartato aminotransferasa (AST) o menos 3 x LSN. Propagación al hígado o al paciente con cáncer de hígado: 5 o menos x LSN Función renal Creatinina (Cr) o menos 1,5 x LSN Aclaramiento de creatinina (Ccr) (calculado solo cuando la creatinina > 1,5 × LSN) ≥50 ml/min (calculado según Cockcroft- Fórmula de Gault) Función de coagulación sanguínea Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×LSN Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN Proteína urinaria Rutina de orina/proteína en orina de 24 horas cualitativa ≤1+; O proteína en orina cualitativa ≥2+, proteína en orina de 24 horas < 1 g
• 9. Supervivencia esperada de al menos 3 meses.
• 10. Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Pacientes masculinos o femeninos fértiles voluntariamente durante el período del estudio y al finalizar el medicamento del estudio dentro de los 30 días posteriores al uso de métodos anticonceptivos eficaces, como la abstinencia, cortes tipo doble pantalla protectora, condones, método anticonceptivo oral o anticonceptivo inyectable, intrauterino. dispositivo, etc Todas las pacientes se considerarán fértiles a menos que hayan pasado por menopausia natural, menopausia artificial o esterilización (p. ej., histerectomía, adnoforectomía bilateral o irradiación ovárica radiactiva).

Criterio de exclusión:

• 1. Las reacciones adversas de la terapia antineoplásica previa no se han recuperado a CTCAE 5.0 grado ≤1 (excepto toxicidades sin riesgos de seguridad juzgadas por los investigadores, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal);
• 2. Metástasis parenquimatosas o leptomeníngeas clínicamente sintomáticas que el investigador consideró no elegibles para la inscripción;

• 3. Dentro de las 4 semanas anteriores al parto recibió por primera vez quimioterapia, radioterapia, terapia biológica y terapia endocrina, terapia inmune, como medicamentos antitumorales, con excepción de las siguientes situaciones:

  • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;
  • Los fluorouracilos orales y los agentes dirigidos a moléculas pequeñas se administran 2 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio o dentro de las cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo;
  • Tener indicaciones antitumorales para el estudio del primer uso de medicamentos de la medicina tradicional china antes de 2 semanas;
• 4. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación no incluidos en la lista dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
• 5. Inhibidor de EP4 recibido previamente (p. ej. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) para tratamiento antitumoral;
• 6. Cirugía de órganos importantes (excluida la biopsia con aguja) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento o que requiera cirugía electiva durante el ensayo;
• 7. Derrame pleural, ascitis o pericárdico maligno no controlado que el investigador consideró no elegible para la inscripción;
• 8. Incapaz de tragar medicamentos por vía oral, o por los investigadores determinar la condición de la que afecta gravemente la absorción del tracto gastrointestinal, incluidos, entre otros, como enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, por ejemplo) o síndrome de malabsorción, o diarrea crónica;
• 9. Pacientes que recibieron un potente inductor o inhibidor de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera dosis o que requirieron tratamiento continuo con estos medicamentos durante el estudio;
• 10. Pacientes con úlcera gástrica y duodenal activa, colitis ulcerosa y otras enfermedades gastrointestinales, o tumor no resecado con sangrado activo u otras afecciones que puedan causar hemorragia o perforación gastrointestinal a juicio del investigador;
• 11. Los eventos tromboembólicos (incluidos accidentes cerebrovasculares y/o ataques isquémicos transitorios) ocurrieron dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del medicamento;
• 12.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento; Insuficiencia cardíaca congestiva con grado ≥2 de la New York Heart Association (NYHA); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; Antecedentes de miocardiopatía primaria, prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o un intervalo QTc de detección >470 ms en mujeres y >450 ms en hombres;
• 13. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o previas con potencial recurrencia (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excluidos pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes clínicamente estables y diabetes mellitus tipo I;
• 14. Inmunoterapia previa con irAE de grado ≥3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunológico de grado ≥2;
• 15. Investigadores para determinar la importancia clínica de 3 o más anomalías electrolíticas.
• 16. Pacientes con infección activa que requieran tratamiento antiinfeccioso o fiebre inexplicable (temperatura corporal> 38,5 ° C) durante la detección o antes de la primera dosis de medicación;
• 17. Pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) activa que estaban recibiendo tratamiento antituberculoso o habían recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera dosis; Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Los pacientes con antecedentes de hepatitis B se encontraban en etapa de infección activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > límite de detección del centro de investigación); Los pacientes con antecedentes de hepatitis C se encontraban en la etapa de infección activa, definida como prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y ARN del VHC detectable;
• 18. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva dentro de los 14 días anteriores a la medicación) o en período de lactancia.
• 19. Pacientes con dependencia conocida de alcohol o drogas;
• 20. Pacientes juzgados por el investigador que quizás no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio;
• 21. Cualquier otra enfermedad, anomalía metabólica, exámenes físicos anormales o anomalía de laboratorio con importancia clínica significativa. El investigador sospecha razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o estado que no es adecuado para el uso del fármaco del estudio, afectará la interpretación de los resultados del estudio o pondrá al paciente en alto riesgo.