En åpen fase I-studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og den foreløpige effekten av YY001 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• 1. Pasienter forstår fullt ut og signerer ICF, deltar frivillig i studien og er i stand til å følge og fullføre alle studieprosedyrer.
• 2. Alder 18-75 år (inkludert øvre og nedre grenser), mann eller kvinne.
• 3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte ikke-opererbare eller metastatiske solide svulster (hovedsakelig gastrointestinale svulster som kolorektal kreft og magekreft, og prostatakreft)
• 4. Standard behandlingssvikt (sykdomsprogresjon etter behandling eller behandlingsbivirkninger ikke toleranse), eller toppbehandling, eller skal ikke gjelde for gjeldende standardbehandling for pasienter
• 5. For pasienter med avanserte solide svulster (dose-eskaleringsfase), minst én tumorlesjon som kan evalueres i henhold til RECIST, versjon 1.1; (Dose-ekspansjonsfase) Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST, versjon 1.1 (en svulst som er lokalisert i det tidligere bestrålte området eller et annet lokoregionalt behandlingssted og regnes generelt ikke som en målbar lesjon med mindre det er sikker progresjon eller persistens utover 3 måneder med stråling);
• 6. ECOG fysisk tilstand≤1
• 7. Pasienter med avansert primær leverkreft bør oppfylle Child-Pugh-leverfunksjonsgraderingen: grad A og bedre grad B (≤7).
• 8. Med tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyreorganfunksjon: Blodsystem innen 14 dager (ikke mottatt blodtransfusjoner eller behandling med hematopoetisk stimulerende faktor) Absolutt antall nøytrofile celler (ANC) ≥1,5×10^9/L Blodplateantall (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥85g/L Leverfunksjon Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Spredning til lever- eller leverkreftpasient: 5 eller mindre x ULN aspartataminotransferase (AST) eller mindre 3 x ULN. Spredning til lever- eller leverkreftpasienten: 5 eller mindre x ULN Nyrefunksjon Kreatinin (Cr) eller mindre 1,5 x ULN Kreatininclearance (Ccr) (beregnes kun når kreatinin > 1,5× ULN) ≥50ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft- Gault-formel) Blodkoagulasjonsfunksjon Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urinrutine /24 timers urinprotein kvalitativ ≤1+; Eller urinprotein kvalitativt ≥2+, 24 timers urinprotein < 1g
• 9. Forventet overlevelse på minst 3 måneder.
• 10. Kvinner i fertil alder måtte ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før første dose. Fertile mannlige eller kvinnelige pasienter frivillig i løpet av studieperioden og ved slutten av studiemedikamentet innen 30 dager etter bruk av effektive prevensjonsmetoder, slik som abstinens, kutt av dobbel beskyttende skjermtype, kondomer, prevensjonsmetode for orale eller injiserte prevensjonsmidler, intrauterin enhet, etc. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett som fertile med mindre den kvinnelige pasienten har gjennomgått naturlig overgangsalder, kunstig overgangsalder eller sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adnoforektomi eller radioaktiv ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Bivirkningene ved tidligere antineoplastisk behandling har ikke kommet seg til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortsett fra toksisiteter uten sikkerhetsrisiko vurdert av etterforskere, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og hypotyreose stabil med hormonsubstitusjonsterapi);
• 2. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser som ble bedømt av etterforskeren som ikke kvalifisert for registrering;

• 3. Innen 4 uker før fødsel for første gang mottok kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi og endokrin terapi, immunterapi, slik som antitumormedisiner, med unntak av følgende situasjoner:

  • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første bruk av studiemedikamentet;
  • Orale fluorouraciller og småmolekylære målrettede midler administreres 2 uker før første gangs bruk av studiemedikamentet eller innen de fem halveringstidene av legemidlet, avhengig av hva som er lengst;
  • Har antitumorindikasjoner for studiet av den første bruken av medisiner av tradisjonelle kinesiske medisiner før 2 uker;
• 4. Mottok andre ulistede undersøkelsesmedisiner eller behandlinger innen 4 uker før første dose;
• 5. Tidligere mottatt EP4-hemmer (f.eks. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) for antitumorbehandling;
• 6. Større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) innen 4 uker før første dose med medisin eller som krever elektiv kirurgi under forsøket;
• 7. Ukontrollert ondartet pleural, ascites eller perikardial effusjon som ble bedømt av etterforskeren som ikke kvalifisert for registrering;
• 8. Ute av stand til å svelge medikamenter, eller av forskerne bestemme tilstanden til alvorlig påvirke absorpsjon av mage-tarmkanalen, inkludert, men ikke begrenset til, slik som inflammatorisk tarmsykdom (for eksempel Crohns sykdom og ulcerøs kolitt), eller malabsorpsjonssyndrom, eller kronisk diaré;
• 9. Pasienter som fikk en potent induktor eller hemmer av CYP3A4 innen 1 uke før første dose eller som trengte fortsatt behandling med disse legemidlene under studien;
• 10. Pasienter med aktivt mage- og tolvfingertarmsår, ulcerøs kolitt og andre gastrointestinale sykdommer, eller ureseksjonert svulst med aktiv blødning, eller andre tilstander som kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforasjon som bedømt av etterforskeren;
• 11. Tromboemboliske hendelser (inkludert slaghendelser og/eller forbigående iskemisk anfall) oppstod innen 12 måneder før første dose med medisin;
• 12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina eller koronar bypass-transplantasjon innen 6 måneder før første dose med medisin; Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥2; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %; En historie med primær kardiomyopati, klinisk signifikant forlengelse av QTc-intervallet, eller et screening-QTc-intervall >470ms hos kvinner og >450ms hos menn;
• 13. Pasienter med aktive eller tidligere autoimmune sykdommer med potensielt tilbakefall (som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, etc.), unntatt pasienter med klinisk stabile autoimmune skjoldbrusksykdommer og type I diabetes mellitus;
• 14. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt;
• 15. Forskere for å bestemme den kliniske betydningen av 3 eller flere elektrolyttavvik
• 16. Pasienter med aktiv infeksjon som krever antiinfeksisk behandling eller uforklarlig feber (kroppstemperatur >38,5 °C) under screening eller før første dose med medisin;
• 17. Pasienter med aktiv lungetuberkulose (TB) som fikk anti-TB-behandling eller hadde fått anti-TB-behandling innen 1 år før første dose; Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); Pasienter med en historie med hepatitt B var i stadiet med aktiv infeksjon (HBsAg-positiv og HBV-DNA > deteksjonsgrensen for forskningssenteret); Pasienter med en historie med hepatitt C var i det aktive infeksjonsstadiet, definert som positiv HCV-antistofftest og påviselig HCV-RNA;
• 18. Kvinner som er gravide (positiv graviditetstest innen 14 dager før medisinering) eller ammer
• 19. Pasienter med kjent alkohol- eller narkotikaavhengighet;
• 20. Pasienter bedømt av etterforskeren som kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer;
• 21. Enhver annen sykdom, metabolsk abnormitet, unormale fysiske undersøkelser eller laboratorieavvik med betydelig klinisk betydning. Etterforsker har rimelig mistanke om at pasienten har en sykdom eller tilstand som ikke er egnet for bruk av studiemedikamentet, eller vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller sette pasienten i høy risiko.