Een open-label fase I-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van YY001 te evalueren bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 1.Patiënten begrijpen en ondertekenen de ICF volledig, nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en kunnen alle onderzoeksprocedures volgen en voltooien.
• 2. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief boven- en ondergrens), man of vrouw.
• 3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde, niet-reseceerbare of metastatische solide tumoren (voornamelijk gastro-intestinale tumoren zoals colorectale kanker en maagkanker, en prostaatkanker)
• 4. Het falen van de standaardbehandeling (ziekteprogressie na de behandeling of behandelingsbijwerkingen die niet worden verdragen), of de topbehandeling, of is niet van toepassing op de huidige standaardbehandeling voor patiënten
• 5. Voor patiënten met gevorderde solide tumoren (dosis-escalatiefase), ten minste één tumorlaesie die kan worden geëvalueerd volgens RECIST, versie 1.1; (Dosis-expansiefase) Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST, versie 1.1 (een tumor die zich bevindt in het eerder bestraalde gebied of op een andere locoregionale behandelingsplaats en die over het algemeen niet als een meetbare laesie wordt beschouwd tenzij er sprake is van definitieve progressie of persistentie daarbuiten 3 maanden bestraling);
• 6. Fysieke ECOG-conditie≤1
• 7. Patiënten met gevorderde primaire leverkanker moeten voldoen aan de Child-Pugh- leverfunctieclassificatie: graad A en beter graad B (≤7).
• 8. Met adequate beenmerg-, lever- en nierorgaanfunctie: Bloedsysteem binnen 14 dagen (geen bloedtransfusies of behandeling met hematopoëtische stimulerende factor ontvangen) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75 ×10^9/l Hemoglobine (Hb) ≥85g/l Leverfunctie Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN Alanineaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Verspreiding naar de lever- of leverkankerpatiënt: 5 of minder x ULN Aspartaataminotransferase (ASAT) of minder 3 x ULN. Verspreiding naar de lever- of leverkankerpatiënt: 5 of minder x ULN Nierfunctie Creatinine (Cr) of minder 1,5 x ULN Creatinineklaring (Ccr) (alleen berekend wanneer creatinine > 1,5× ULN) ≥50 ml/min (berekend volgens Cockcroft- Gault-formule) Bloedstollingsfunctie Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN Urine-eiwit Urineroutine /24 uur urine-eiwit kwalitatief ≤1+; Of urine-eiwit kwalitatief ≥2+, 24 uur urine-eiwit < 1g
• 9. Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
• 10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moesten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan. Vruchtbare mannelijke of vrouwelijke patiënten vrijwillig tijdens de onderzoeksperiode en aan het einde van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na gebruik van effectieve anticonceptiemethoden, zoals onthouding, snijwonden met dubbele bescherming, condooms, anticonceptiemethode met orale of geïnjecteerde anticonceptiva, intra-uteriene apparaat, enz. Alle vrouwelijke patiënten worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij de vrouwelijke patiënt een natuurlijke menopauze, kunstmatige menopauze of sterilisatie heeft ondergaan (bijvoorbeeld hysterectomie, bilaterale adnoforectomie of radioactieve bestraling van de eierstokken).

Uitsluitingscriteria:

• 1. De bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie zijn niet hersteld tot CTCAE 5,0 graad ≤1 (behalve voor toxiciteiten zonder veiligheidsrisico's beoordeeld door onderzoekers, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit en hypothyreoïdie die stabiel is met hormoonsubstitutietherapie);
• 2. Klinisch symptomatische parenchymale of leptomeningeale metastasen die door de onderzoeker niet in aanmerking kwamen voor deelname;

• 3. Binnen 4 weken voor de bevalling voor het eerst chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie en endocriene therapie, immuuntherapie, zoals antitumormedicijnen, ontvangen met uitzondering van de volgende situaties:

  • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
  • Orale fluorouracils en op kleine moleculen gerichte middelen worden twee weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend, of binnen de vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is;
  • Heb antitumorindicaties voor de studie van het eerste gebruik van geneesmiddelen van traditionele Chinese medicijnen vóór 2 weken;
• 4. Andere niet-geregistreerde onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
• 5. Eerder ontvangen EP4-remmer (bijv. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) voor antitumorbehandeling;
• 6. Grote orgaanchirurgie (exclusief naaldbiopsie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis medicatie of waarvoor een electieve operatie tijdens de proef nodig is;
• 7. Ongecontroleerde kwaadaardige pleurale, ascites of pericardiale effusie die volgens de onderzoeker niet in aanmerking kwam voor deelname;
• 8. Niet in staat om orale medicijnen te slikken, of door de onderzoekers de toestand te bepalen van de absorptie van het maagdarmkanaal, inclusief maar niet beperkt tot, zoals inflammatoire darmziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), of malabsorptiesyndroom, of chronische diarree;
• 9. Patiënten die binnen 1 week vóór de eerste dosis een krachtige inductor of remmer van CYP3A4 kregen of die tijdens het onderzoek een voortgezette behandeling met deze geneesmiddelen nodig hadden;
• 10. Patiënten met actieve maag- en darmzweren, colitis ulcerosa en andere gastro-intestinale ziekten, of een niet-gereseceerde tumor met actieve bloeding, of andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, gastro-intestinale bloedingen of perforaties kunnen veroorzaken;
• 11. Trombo-embolische voorvallen (waaronder beroertes en/of TIA) traden op binnen 12 maanden vóór de eerste dosis medicatie;
• 12. Klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina of coronaire bypass-transplantatie binnen 6 maanden vóór de eerste dosis medicatie; Congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) graad ≥2; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%; Een voorgeschiedenis van primaire cardiomyopathie, een klinisch significante verlenging van het QTc-interval, of een screening-QTc-interval >470 ms bij vrouwen en >450 ms bij mannen;
• 13. Patiënten met actieve of eerdere auto-immuunziekten met potentieel recidief (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, enz.), met uitzondering van patiënten met klinisch stabiele auto-immuunziekten van de schildklier en type I diabetes mellitus;
• 14. Eerdere immunotherapie met irAE graad ≥3 of immuungerelateerde myocarditis graad ≥2;
• 15. Onderzoekers om de klinische betekenis van 3 of meer elektrolytafwijkingen te bepalen
• 16. Patiënten met een actieve infectie die een anti-infectieuze behandeling nodig hebben of onverklaarbare koorts (lichaamstemperatuur >38,5 ° C) tijdens screening of vóór de eerste dosis medicatie;
• 17. Patiënten met actieve longtuberculose (tbc) die een anti-tbc-behandeling kregen of binnen 1 jaar vóór de eerste dosis een anti-tbc-behandeling hadden ondergaan; Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B bevonden zich in het stadium van actieve infectie (HBsAg-positief en HBV-DNA > de detectielimiet van het onderzoekscentrum); Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C bevonden zich in het actieve infectiestadium, gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest en detecteerbaar HCV-RNA;
• 18. Vrouwen die zwanger zijn (positieve zwangerschapstest binnen 14 dagen vóór medicatie) of borstvoeding geven
• 19. Patiënten met een bekende alcohol- of drugsverslaving;
• 20. Patiënten die volgens de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen;
• 21. Elke andere ziekte, stofwisselingsafwijking, abnormaal lichamelijk onderzoek of laboratoriumafwijking met significante klinische betekenis. De onderzoeker redelijkerwijs vermoedt dat de patiënt een ziekte of toestand heeft die niet geschikt is voor het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zal beïnvloeden, of die de patiënt in gevaar brengt.