Um estudo aberto de fase I para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de YY001 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• 1. Os pacientes compreendem e assinam totalmente o TCLE, participam voluntariamente do estudo e são capazes de seguir e concluir todos os procedimentos do estudo.
• 2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo limites superior e inferior), homem ou mulher.
• 3. Pacientes com tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​avançados confirmados histologicamente ou citologicamente (principalmente tumores gastrointestinais, como câncer colorretal e câncer gástrico e câncer de próstata)
• 4. A falha do tratamento padrão (progressão da doença após o tratamento ou efeitos colaterais do tratamento sem tolerância) ou tratamento superior, ou não se aplicará ao tratamento padrão atual para pacientes
• 5. Para pacientes com tumores sólidos avançados (fase de aumento de dose), pelo menos uma lesão tumoral que possa ser avaliada de acordo com RECIST, versão 1.1; (Fase de expansão da dose) Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com RECIST, versão 1.1 (um tumor localizado na área previamente irradiada ou em outro local de tratamento locorregional e geralmente não é considerado uma lesão mensurável, a menos que haja progressão ou persistência definitiva além 3 meses de radiação);
• 6. Condição física ECOG≤1
• 7. Pacientes com câncer primário de fígado avançado devem atender à classificação da função hepática Child-Pugh: grau A e melhor grau B (≤7).
• 8. Com função adequada da medula óssea, fígado e rins: Sistema sanguíneo dentro de 14 dias (não recebeu transfusões de sangue ou tratamento com fator estimulador hematopoiético) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85g/L Função hepática Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN Alanina aminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Disseminação para o fígado ou paciente com câncer de fígado: 5 ou menos x LSN Aspartato aminotransferase (AST) ou menos 3 x LSN. Disseminação para o fígado ou paciente com câncer de fígado: 5 ou menos x LSN Função renal Creatinina (Cr) ou menos 1,5 x LSN Depuração de creatinina (Ccr) (calculada somente quando creatinina > 1,5× LSN) ≥50ml/min (calculada de acordo com Cockcroft- Fórmula de Gault) Função de coagulação sanguínea Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN Proteína urinária Rotina de urina/proteína urinária de 24 horas qualitativa ≤1+; Ou proteína na urina qualitativa ≥2+, proteína na urina de 24 horas <1g
• 9. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
• 10. As mulheres com potencial para engravidar tiveram que apresentar um teste de gravidez negativo no soro ou na urina 7 dias antes da primeira dose. Pacientes férteis do sexo masculino ou feminino voluntariamente durante o período do estudo e no final do medicamento do estudo dentro de 30 dias após o uso de métodos anticoncepcionais eficazes, como abstinência, cortes do tipo tela de proteção dupla, preservativos, método contraceptivo de contraceptivos orais ou injetáveis, intrauterinos dispositivo, etc Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que a paciente tenha sido submetida à menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização (por exemplo, histerectomia, adnoforectomia bilateral ou irradiação radioativa ovariana).

Critério de exclusão:

• 1. As reações adversas da terapia antineoplásica anterior não se recuperaram para grau CTCAE 5.0 ≤1 (exceto para toxicidades sem riscos de segurança avaliadas pelos investigadores, como alopecia, neurotoxicidade periférica grau 2 e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal);
• 2. Metástases parenquimatosas ou leptomeníngeas clinicamente sintomáticas que foram consideradas pelo investigador como inelegíveis para inscrição;

• 3. Nas 4 semanas anteriores ao parto recebeu pela primeira vez quimioterapia, radioterapia, terapia biológica e terapia endócrina, imunoterapia, como medicamentos antitumorais, com exceção das seguintes situações:

  • Nitrosoureia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo;
  • Fluorouracilas orais e agentes direcionados a moléculas pequenas são administrados 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo ou dentro das cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo;
  • Ter indicações antitumorais para estudo do primeiro uso de medicamentos da medicina tradicional chinesa antes de 2 semanas;
• 4. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais não listados 4 semanas antes da primeira dose;
• 5. Inibidor de EP4 recebido anteriormente (por exemplo AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) para tratamento antitumoral;
• 6. Cirurgia de órgãos importantes (excluindo biópsia por agulha) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento ou requerendo cirurgia eletiva durante o ensaio;
• 7. Derrame pleural, ascite ou pericárdico maligno não controlado que foi considerado pelo investigador como inelegível para inscrição;
• 8. Incapaz de engolir drogas por via oral, ou pelos pesquisadores determinar a condição de afetar seriamente a absorção do trato gastrointestinal, incluindo, mas não se limitando a, como doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa, por exemplo), ou síndrome de má absorção, ou diarreia crónica;
• 9. Pacientes que receberam um potente indutor ou inibidor do CYP3A4 1 semana antes da primeira dose ou que necessitaram de tratamento continuado com esses medicamentos durante o estudo;
• 10. Pacientes com úlcera gástrica e duodenal ativa, colite ulcerativa e outras doenças gastrointestinais, ou tumor não ressecado com sangramento ativo, ou outras condições que podem causar sangramento ou perfuração gastrointestinal conforme julgado pelo investigador;
• 11. Eventos tromboembólicos (incluindo eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório) ocorreram 12 meses antes da primeira dose do medicamento;
• 12. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento; Insuficiência cardíaca congestiva com grau ≥2 da New York Heart Association (NYHA); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; História de cardiomiopatia primária, prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou intervalo QTc de triagem >470ms em mulheres e >450ms em homens;
• 13. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou anteriores com potencial recorrência (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.), excluindo pacientes com doenças autoimunes da tireoide clinicamente estáveis ​​​​e diabetes mellitus tipo I;
• 14.Imunoterapia prévia com irAE grau ≥3 ou grau ≥2 miocardite imunomediada;
• 15. Pesquisadores para determinar o significado clínico de 3 ou mais anormalidades eletrolíticas
• 16. Pacientes com infecção ativa necessitando de tratamento antiinfeccioso ou febre inexplicável (temperatura corporal >38,5°C) durante a triagem ou antes da primeira dose do medicamento;
• 17. Pacientes com tuberculose pulmonar (TB) ativa que estavam recebendo tratamento anti-TB ou receberam tratamento anti-TB no período de 1 ano antes da primeira dose; Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); Pacientes com história de hepatite B estavam em fase de infecção ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA > limite de detecção do centro de pesquisa); Os pacientes com histórico de hepatite C estavam no estágio de infecção ativa, definido como teste de anticorpos VHC positivo e RNA VHC detectável;
• 18. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo 14 dias antes da medicação) ou amamentando
• 19. Pacientes com dependência conhecida de álcool ou drogas;
• 20. Pacientes julgados pelo investigador que podem não conseguir cumprir todos os procedimentos do estudo;
• 21. Qualquer outra doença, anormalidade metabólica, exames físicos anormais ou anormalidades laboratoriais com significado clínico significativo. O investigador suspeita razoavelmente que o paciente tem uma doença ou estado que não é adequado para o uso do medicamento do estudo, ou que afetará a interpretação dos resultados do estudo, ou colocará o paciente em alto risco.