Eine offene Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von YY001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Die Patienten verstehen und unterschreiben ICF vollständig, nehmen freiwillig an der Studie teil und sind in der Lage, alle Studienabläufe zu befolgen und abzuschließen.
• 2. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich Ober- und Untergrenzen), männlich oder weiblich.
• 3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren (hauptsächlich Magen-Darm-Tumoren wie Darmkrebs und Magenkrebs sowie Prostatakrebs)
• 4. Das Versagen der Standardbehandlung (Krankheitsprogression nach der Behandlung oder Nebenwirkungen der Behandlung, die nicht toleriert werden) oder die Top-Behandlung gilt nicht für die aktuelle Standardbehandlung für Patienten
• 5. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Dosis-Eskalationsphase) mindestens eine Tumorläsion, die gemäß RECIST, Version 1.1, ausgewertet werden konnte; (Dosiserweiterungsphase) Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST, Version 1.1 (ein Tumor, der sich im zuvor bestrahlten Bereich oder an einer anderen lokoregionalen Behandlungsstelle befindet und im Allgemeinen nicht als messbare Läsion gilt, es sei denn, es gibt eine eindeutige Progression oder Persistenz darüber hinaus 3 Monate Bestrahlung);
• 6. ECOG-Physikzustand ≤ 1
• 7. Patienten mit fortgeschrittenem primärem Leberkrebs sollten die Leberfunktionseinstufung nach Child-Pugh erfüllen: Grad A und besser Grad B (≤7).
• 8. Mit ausreichender Funktion von Knochenmark, Leber und Nierenorganen: Blutsystem innerhalb von 14 Tagen (keine Bluttransfusionen oder Behandlung mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren erhalten) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥75 ×10^9/L Hämoglobin (Hb) ≥85g/L Leberfunktion Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Ausbreitung auf die Leber oder den Leberkrebspatienten: 5 oder weniger x ULN Aspartataminotransferase (AST) oder weniger 3 x ULN. Ausbreitung auf die Leber oder den Leberkrebspatienten: 5 oder weniger x ULN Nierenfunktion Kreatinin (Cr) oder weniger 1,5 x ULN Kreatinin-Clearance (Ccr) (nur berechnet, wenn Kreatinin > 1,5× ULN) ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft- Gault-Formel) Blutgerinnungsfunktion Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN Urinprotein Urin routinemäßig/24 Stunden Urinprotein qualitativ ≤1+; Oder qualitatives Urinprotein ≥2+, 24-Stunden-Urinprotein < 1 g
• 9. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
• 10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter musste innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Fruchtbare männliche oder weibliche Patienten nehmen während des Studienzeitraums und am Ende der Studie freiwillig Medikamente ein innerhalb von 30 Tagen nach Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden, wie Abstinenz, doppelter Schutzschirm, Kondome, Verhütungsmethode oraler oder injizierter Kontrazeptiva, intrauterin Gerät usw. Alle Patientinnen gelten als fruchtbar, es sei denn, die Patientin hat sich einer natürlichen Menopause, einer künstlichen Menopause oder einer Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Adnophorektomie oder radioaktive Bestrahlung der Eierstöcke) unterzogen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Die Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie haben sich nicht auf CTCAE 5,0 Grad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiken, die von den Forschern beurteilt wurden, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und Hypothyreose, die unter Hormonersatztherapie stabil ist);
• 2. Klinisch symptomatische parenchymale oder leptomeningeale Metastasen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind;

• 3. Innerhalb von 4 Wochen vor der Entbindung zum ersten Mal eine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie und endokrine Therapie, Immuntherapie, wie z. B. Antitumormedikamente, erhalten, mit Ausnahme der folgenden Situationen:

  • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments;
  • Orale Fluorouracile und zielgerichtete niedermolekulare Wirkstoffe werden zwei Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder innerhalb der fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels verabreicht, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
  • Haben Sie Antitumor-Indikationen für die Untersuchung des ersten Gebrauchs von Arzneimitteln der traditionellen chinesischen Medizin vor 2 Wochen;
• 4. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere nicht aufgeführte Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten haben;
• 5. Zuvor erhaltener EP4-Inhibitor (z. B. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) zur Antitumorbehandlung;
• 6. Größere Organoperationen (außer Nadelbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikamentendosis oder der Notwendigkeit einer elektiven Operation während des Versuchs;
• 7. Unkontrollierter bösartiger Pleura-, Aszites- oder Perikarderguss, der vom Prüfer als nicht für die Einschreibung geeignet beurteilt wurde;
• 8. Nicht in der Lage, Medikamente oral zu schlucken, oder durch die Forscher den Zustand festzustellen, der die Absorption im Magen-Darm-Trakt ernsthaft beeinträchtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder Malabsorptionssyndrom, oder chronischer Durchfall;
• 9. Patienten, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis einen starken Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 erhalten haben oder die während der Studie eine weitere Behandlung mit diesen Arzneimitteln benötigten;
• 10. Patienten mit aktivem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa und anderen Magen-Darm-Erkrankungen oder nicht reseziertem Tumor mit aktiver Blutung oder anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu Magen-Darm-Blutungen oder Perforationen führen können;
• 11. Thromboembolische Ereignisse (einschließlich Schlaganfallereignisse und/oder vorübergehender ischämischer Anfälle) traten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Medikamentendosis auf;
• 12. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikamentendosis; Herzinsuffizienz mit Grad ≥2 der New York Heart Association (NYHA); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %; Eine Vorgeschichte von primärer Kardiomyopathie, klinisch signifikanter Verlängerung des QTc-Intervalls oder ein Screening-QTc-Intervall >470 ms bei Frauen und >450 ms bei Männern;
• 13. Patienten mit aktiven oder früheren Autoimmunerkrankungen mit potenziellem Wiederauftreten (wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.), ausgenommen Patienten mit klinisch stabilen Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und Typ-I-Diabetes mellitus;
• 14. Vorherige Immuntherapie mit irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2;
• 15. Forscher sollen die klinische Bedeutung von 3 oder mehr Elektrolytanomalien bestimmen
• 16. Patienten mit aktiver Infektion, die eine antiinfektive Behandlung benötigen oder unerklärliches Fieber (Körpertemperatur >38,5 °C) während des Screenings oder vor der ersten Medikamentendosis;
• 17. Patienten mit aktiver Lungentuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhielten oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Anti-TB-Behandlung erhalten hatten; Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Patienten mit Hepatitis B in der Vorgeschichte befanden sich im Stadium einer aktiven Infektion (HBsAg-positiv und HBV-DNA > die Nachweisgrenze des Forschungszentrums); Patienten mit Hepatitis C in der Vorgeschichte befanden sich im aktiven Infektionsstadium, definiert als positiver HCV-Antikörpertest und nachweisbare HCV-RNA;
• 18. Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Medikation) oder stillen
• 19. Patienten mit bekannter Alkohol- oder Drogenabhängigkeit;
• 20. Vom Prüfer beurteilte Patienten, die möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten;
• 21.Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, abnormale körperliche Untersuchungen oder Laboranomalien mit erheblicher klinischer Bedeutung. Der Prüfer hat begründeten Verdacht, dass der Patient an einer Krankheit oder einem Zustand leidet, der für die Verwendung des Studienmedikaments nicht geeignet ist oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzt.