Открытое исследование фазы I для оценки безопасности, переносимости и предварительной эффективности YY001 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1.Пациенты полностью понимают и подписывают МКФ, добровольно участвуют в исследовании и способны соблюдать и выполнять все процедуры исследования.
• 2. Возраст 18-75 лет (включая верхний и нижний пределы), мужчины или женщины.
• 3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными неоперабельными или метастатическими солидными опухолями (в основном опухолями желудочно-кишечного тракта, такими как колоректальный рак и рак желудка, а также рак простаты).
• 4. Неэффективность стандартного лечения (прогрессирование заболевания после лечения или непереносимость побочных эффектов лечения) или лучшее лечение или не применяются к текущему стандартному лечению пациентов.
• 5. Для пациентов с распространенными солидными опухолями (фаза повышения дозы) по крайней мере одно опухолевое поражение, которое можно оценить по шкале RECIST, версия 1.1; (Фаза увеличения дозы) По крайней мере, одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с RECIST, версия 1.1 (опухоль, которая расположена в ранее облученной области или другом локорегиональном месте лечения и обычно не считается измеримым поражением, если не наблюдается определенное прогрессирование или персистирование за пределами 3 месяца облучения);
• 6. Физическое состояние по ECOG≤1
• 7. Пациенты с распространенным первичным раком печени должны соответствовать классификации функции печени по шкале Чайлд-Пью: степень A и более высокая степень B (≤7).
• 8. При адекватной функции органов костного мозга, печени и почек: Система крови в течение 14 дней (не получал переливания крови или лечения гемопоэтическими стимулирующими факторами) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥75 ×10^9/л Гемоглобин (Hb) ≥85 г/л Функция печени Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ULN Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ULN; Распространение на печень или рак печени: 5 или менее x ULN Аспартатаминотрансфераза (AST) или менее 3 x ULN. Распространение на печень или рак печени: 5 или менее x ВГН. Функция почек Креатинин (Cr) или менее 1,5 x ВГН. Клиренс креатинина (Ccr) (рассчитывается только в том случае, если креатинин > 1,5× ВГН) ≥50 мл/мин (рассчитывается по Кокрофту). Формула Голта) Функция свертывания крови Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН Белок в моче Обычный анализ мочи за 24 часа Качественный белок в моче ≤1+; Или качественный белок мочи ≥2+, белок 24-часовой мочи < 1 г
• 9. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
• 10. Женщины детородного возраста должны были иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до приема первой дозы. Пациенты мужского или женского пола с фертильностью, добровольно в течение периода исследования и в конце приема исследуемого препарата в течение 30 дней после использования эффективных методов контроля над рождаемостью, таких как воздержание, разрезы типа двойной защитной сетки, презервативы, метод контрацепции пероральных или инъекционных контрацептивов, внутриматочные контрацептивы. устройство и т. д. Все пациентки женского пола будут считаться фертильными, если только у пациентки не наступила естественная менопауза, искусственная менопауза или стерилизация (например, гистерэктомия, двусторонняя аднофорэктомия или радиоактивное облучение яичников).

Критерий исключения:

• 1. Побочные реакции предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до степени CTCAE 5,0 ≤1 (за исключением токсичности без риска для безопасности, оцененной исследователями, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и гипотиреоз, стабильный на фоне заместительной гормональной терапии);
• 2. Клинически симптоматические паренхиматозные или лептоменингеальные метастазы, которые, по мнению исследователя, не подлежат включению в исследование;

• 3. В течение 4 недель до родов впервые получали химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию и эндокринную терапию, иммунную терапию, в том числе противоопухолевыми препаратами, за исключением следующих ситуаций:

  • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель до первого применения исследуемого препарата;
  • Пероральные фторурацилы и низкомолекулярные таргетные препараты назначаются за 2 недели до первого применения исследуемого препарата или в течение пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше;
  • Иметь противоопухолевые показания к изучению первого применения препаратов традиционной китайской медицины не позднее 2 недель;
• 4. Получали другие не включенные в список исследуемые препараты или методы лечения в течение 4 недель до первой дозы;
• 5. Ранее получавший ингибитор EP4 (например. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) для противоопухолевого лечения;
• 6. Операция на крупных органах (за исключением пункционной биопсии) в течение 4 недель до приема первой дозы лекарства или требующая планового хирургического вмешательства во время исследования;
• 7. Неконтролируемый злокачественный плевральный, асцитный или перикардиальный выпот, который, по мнению исследователя, не подлежит включению в исследование;
• 8. Невозможность перорального проглатывания лекарства или определение исследователями состояния, серьезно влияющего на всасывание в желудочно-кишечном тракте, включая, помимо прочего, такие как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или синдром мальабсорбции, или хроническая диарея;
• 9. Пациенты, получившие мощный индуктор или ингибитор CYP3A4 в течение 1 недели до приема первой дозы или которым требовалось продолжение лечения этими препаратами во время исследования;
• 10. Больные с активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта или нерезецированной опухолью с активным кровотечением или другими состояниями, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию по заключению исследователя;
• 11. Тромбоэмболические явления (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку) произошли в течение 12 месяцев до приема первой дозы лекарства;
• 12. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до приема первой дозы лекарства; Застойная сердечная недостаточность степени ≥2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; Первичная кардиомиопатия в анамнезе, клинически значимое удлинение интервала QTc или скрининговый интервал QTc >470 мс у женщин и >450 мс у мужчин;
• 13. Пациенты с активными или предшествующими аутоиммунными заболеваниями с потенциальным рецидивом (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и др.), за исключением пациентов с клинически стабильными аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и сахарным диабетом I типа;
• 14. Предыдущая иммунотерапия при ИРАЭ ≥3 степени или иммунозависимом миокардите ≥2 степени;
• 15. Исследователи должны определить клиническую значимость 3 или более нарушений электролитного баланса.
• 16. Пациенты с активной инфекцией, требующей противоинфекционного лечения, или с необъяснимой лихорадкой (температура тела >38,5°С) во время скрининга или перед приемом первой дозы препарата;
• 17. Больные активным туберкулезом легких (ТБ), получавшие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до введения первой дозы; Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); Пациенты с гепатитом В в анамнезе находились в стадии активной инфекции (HBsAg-положительный и HBV-ДНК > предела обнаружения исследовательского центра); Пациенты с гепатитом С в анамнезе находились в активной стадии инфекции, определяемой как положительный тест на антитела к ВГС и обнаруживаемая РНК ВГС;
• 18. Женщины, которые беременны (положительный тест на беременность в течение 14 дней до приема лекарства) или кормят грудью.
• 19. Пациенты с известной алкогольной или наркотической зависимостью;
• 20. Пациенты, оцененные исследователем, которые могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования;
• 21. Любое другое заболевание, нарушение обмена веществ, отклонения при физикальном обследовании или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие значительное клиническое значение. Исследователь обоснованно подозревает, что у пациента имеется заболевание или состояние, которое не подходит для применения исследуемого препарата, или повлияет на интерпретацию результатов исследования, или подвергнет пациента высокому риску.