Otwarte badanie fazy I mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności YY001 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjenci w pełni rozumieją i podpisują ICF, dobrowolnie uczestniczą w badaniu oraz są w stanie przestrzegać i ukończyć wszystkie procedury badania.
• 2. Wiek 18-75 lat (w tym górna i dolna granica), mężczyzna lub kobieta.
• 3. Pacjenci z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie zaawansowanymi, nieresekcyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi (głównie nowotworami przewodu pokarmowego, takimi jak rak jelita grubego i rak żołądka oraz rak prostaty)
• 4. Niepowodzenie leczenia standardowego (postęp choroby po leczeniu lub brak tolerancji skutków ubocznych leczenia) lub leczenie górne, lub nie ma zastosowania do dotychczasowego standardowego leczenia pacjentów
• 5. W przypadku pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (faza zwiększania dawki) co najmniej jedna zmiana nowotworowa, którą można ocenić według RECIST, wersja 1.1; (Faza zwiększania dawki) Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST, wersja 1.1 (guz zlokalizowany w obszarze wcześniej napromienianym lub w innym miejscowym miejscu leczenia i na ogół nie jest uważany za zmianę mierzalną, chyba że występuje wyraźna progresja lub utrzymywanie się poza 3 miesiące promieniowania);
• 6. Kondycja fizyczna ECOG≤1
• 7. Pacjenci z zaawansowanym pierwotnym rakiem wątroby powinni spełniać kryteria oceny czynności wątroby w skali Child-Pugh: stopień A i lepszy stopień B (≤7).
• 8. Przy prawidłowej czynności szpiku kostnego, wątroby i nerek: Układ krwionośny w ciągu 14 dni (nie wykonano transfuzji krwi ani nie podano czynnika stymulującego układ krwiotwórczy) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/L Liczba płytek krwi (PLT) ≥75 ×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85 g/L Czynność wątroby Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×ULN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN; Rozprzestrzenianie się na wątrobę lub u pacjenta z rakiem wątroby: 5 lub mniej x GGN. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub mniej 3 x GGN. Rozprzestrzenianie się na wątrobę lub u pacjentów z rakiem wątroby: 5 lub mniej x GGN Czynność nerek Kreatynina (Cr) lub mniej 1,5 x GGN Klirens kreatyniny (Ccr) (obliczony tylko wtedy, gdy kreatynina > 1,5 x GGN) ≥50 ml/min (obliczony według Cockcroft- Wzór Gaulta) Funkcja krzepnięcia krwi Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×GGN Białko w moczu Rutynowe badanie moczu /24 godziny Jakość białka w moczu ≤1+; Lub jakość białka w moczu ≥2+, 24-godzinne białko w moczu < 1g
• 9. Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące.
• 10. Kobiety w wieku rozrodczym musiały mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki. Płodni pacjenci płci męskiej lub żeńskiej dobrowolnie w okresie badania oraz po zakończeniu stosowania leku w ciągu 30 dni od stosowania skutecznych metod antykoncepcji, takich jak abstynencja, nacięcia typu podwójnej siatki ochronnej, prezerwatywy, metody antykoncepcji doustnej lub wstrzykniętej, antykoncepcja domaciczna urządzenie itp. Wszystkie pacjentki zostaną uznane za płodne, chyba że przeszła naturalną menopauzę, sztuczną menopauzę lub sterylizację (np. histerektomię, obustronne wycięcie przydatków lub radioaktywne napromienianie jajników).

Kryteria wyłączenia:

• 1. Działania niepożądane wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciły do ​​stopnia ≤1 w skali CTCAE 5,0 (z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badaczy, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i niedoczynność tarczycy stabilna podczas hormonalnej terapii zastępczej);
• 2. Klinicznie objawowe przerzuty do miąższu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które zostały uznane przez badacza za niekwalifikujące się do włączenia;

• 3. W ciągu 4 tygodni przed porodem po raz pierwszy otrzymała chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną i terapię hormonalną, immunoterapię, np. leki przeciwnowotworowe, z wyjątkiem następujących sytuacji:

  • Nitromocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku;
  • Doustne fluorouracyle i leki drobnocząsteczkowe podaje się 2 tygodnie przed pierwszym użyciem badanego leku lub w ciągu pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy;
  • Mają wskazania przeciwnowotworowe do badania pierwszego użycia leków tradycyjnych chińskich leków przed 2 tygodniami;
• 4. Otrzymywał inne, niewymienione na liście badane leki lub metody leczenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• 5. Otrzymany wcześniej inhibitor EP4 (np. AN0025(E7046),LY3127760,ONO-4578) do leczenia przeciwnowotworowego;
• 6. Operacja dużych narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej) w okresie do 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku lub wymagająca planowego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania;
• 7. Niekontrolowany złośliwy wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze lub wysięk w osierdziu, który badacz uznał za niekwalifikujący się do włączenia;
• 8. Niemożność połknięcia leku doustnego lub stwierdzony przez badaczy stan poważnie wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego, w tym między innymi taki jak choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) czy zespół złego wchłaniania, lub przewlekła biegunka;
• 9. Pacjenci, którzy otrzymali silny induktor lub inhibitor CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką lub którzy wymagali kontynuacji leczenia tymi lekami w trakcie badania;
• 10. Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i innymi chorobami przewodu pokarmowego lub nieoperowanym guzem z aktywnym krwawieniem lub innymi stanami, które w ocenie badacza mogą powodować krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego;
• 11. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym udary i/lub przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką leku;
• 12. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku; Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ≥2 według New York Heart Association (NYHA); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; pierwotna kardiomiopatia w wywiadzie, klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc lub przesiewowy odstęp QTc >470 ms u kobiet i >450 ms u mężczyzn;
• 13. Pacjenci z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną z możliwością nawrotu (taką jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.), z wyłączeniem pacjentów z klinicznie stabilnymi autoimmunologicznymi chorobami tarczycy i cukrzycą typu I;
• 14. Wcześniejsza immunoterapia w przypadku zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym stopnia ≥3 irAE lub stopnia ≥2;
• 15. Naukowcy w celu ustalenia znaczenia klinicznego 3 lub więcej zaburzeń elektrolitowych
• 16. Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia przeciwinfekcyjnego lub niewyjaśnioną gorączką (temperatura ciała >38,5°C) w trakcie badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką leku;
• 17. Pacjenci z aktywną gruźlicą płuc (TB), którzy otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką; Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie byli w fazie aktywnej infekcji (HBsAg dodatni i HBV-DNA > granica wykrywalności ośrodka badawczego); Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie byli w fazie aktywnego zakażenia, definiowanego jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV i wykrywalny RNA HCV;
• 18. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy w ciągu 14 dni przed przyjęciem leku) lub karmiące piersią
• 19. Pacjenci ze stwierdzonym uzależnieniem od alkoholu lub narkotyków;
• 20. Pacjenci ocenieni przez badacza, którzy mogą nie być w stanie zastosować się do wszystkich procedur badania;
• 21. Jakakolwiek inna choroba, nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badań fizykalnych lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych o istotnym znaczeniu klinicznym. Badacz ma uzasadnione podejrzenia, że ​​u pacjenta występuje choroba lub stan, który nie pozwala na stosowanie badanego leku, wpływa na interpretację wyników badania lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko.