Drospirenoni (3 mg) + etinyyliestradioli (0,03 mg) tabletit suhteessa Yasmin®iin

Otsikko Bioekvivalenssitutkimus satunnaistetusta, avoimesta, kerta-annoksesta, kaksisuuntaisesta risteytyssuunnitelmasta, jossa on kaksijaksoinen, kaksi hoitoa ja kaksi jaksoa drospirenoni (3 mg) + etinyyliestradioli (0,03 mg) tabletteja suhteessa Yasmin®iin terveillä thaimaalaisilla vapaaehtoisilla paastotilassa.

Tavoitteet Ensisijaisena tavoitteena on verrata geneerisen formulaation imeytymisnopeutta ja laajuutta vertailuvalmisteen imeytymisnopeuteen ja -asteeseen, kun se annetaan samana merkittynä annoksena. Toissijaisena tavoitteena on arvioida sekä koe- että vertailuformulaation turvallisuutta suun kautta antamisen jälkeen terveillä thaimaalaisilla vapaaehtoisilla naisilla.

Tutkimussuunnitelma Satunnaistettu, avoin, kerta-annos, kaksisuuntainen crossover-malli, jossa on kaksi jaksoa, kaksi hoitoa ja kaksi jaksoa paastotilassa ja vähintään 28 päivän huuhtoutumisjakso annosten välillä.

Näytteen koko 32 Terve ihminen Thaimaalainen naishenkilö. Kaksi ylimääräistä koehenkilöä, mikäli mahdollista, voidaan kirjautua sisään jakson I sisäänkirjautumispäivänä korvatakseen mahdollisen keskeytyksen ennen jakson I annostelua. Näille koehenkilöille annetaan annos, jos jaksolla I on keskeytyneitä ennen annostelua. Jos keskeyttäneitä ei ole, nämä koehenkilöt kirjataan ulos ilman annostusta annostelun päätyttyä jaksolla I.

Lääke-Tuotetesti-tuote: Drospirenoni (3 mg) + Etinyyliestradioli (0,03 mg) Tabletit Vertailutuote: Yasmin® (Drospirenoni (3 mg) + Etinyyliestradioli (0,03 mg) Tabletit) Valmistaja: Bayer AG, Berliini, Saksa

Anto Yli yön kliinisessä laitoksessa vähintään 10 tunnin paaston jälkeen jokainen vapaaehtoinen saa kerta-annoksen, jossa on kaksi Drospirenone (3 mg) + Etinyyliestradioli (0,03 mg) tablettia joko testi- tai referenssitabletteja 250 ml:n kanssa juomavettä. Jokainen vapaaehtoinen saa juoda vettä halutessaan paitsi 1 tunti ennen lääkkeen antamista ja sen jälkeen. Formulaatio annetaan ristikkäin satunnaistusaikataulun mukaisesti. Annon jälkeen apteekki tarkistaa potilaan suuontelon taskulampulla varmistaakseen, että lääkkeet ja nesteet ovat kuluneet täydellisesti.

Veriaikataulu Kullakin jaksolla otetaan yhteensä 21 verinäytettä (noin 10 ml kukin) ennen annosta (0 tuntia) ja kohdissa 0,333, 0,667, 1,000, 1,333, 1,667, 2,000, 2,333, 2,30607, 2,36007. 4.000, 4.500, 6.000, 8.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000, 48 000 ja 72 000 tuntia tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Näytteenotto klo 36.000, 48.000 ja 72.000 tuntia annostuksen jälkeen tapahtuu avohoidossa (eli erillisellä käynnillä).

Näytteenotto Verinäytteet otetaan laskimoon sijoitetun kestokatetrin kautta kertakäyttöruiskulla tai tuoreella laskimopunktiolla kertakäyttöisillä ruiskuilla ja neuloilla. Noin 10 ml verinäytettä kerätään ja siirretään 2 näytteenkeräysputkeen, jotka sisältävät K3EDTA:ta antikoagulanttina kullakin näytteenottohetkellä. Kun kaikilta koehenkilöiltä on kerätty verinäytteet kullakin aikapisteellä, näytteet sentrifugoidaan nopeudella 4000 rpm 5 minuuttia 4±2 °C:ssa. Sentrifugoinnin jälkeen jokainen näytteenkeräysputki jaetaan valmiiksi merkittyyn kolmeen kryoviaaliin, noin 1,5 ml plasmaa jaetaan tasan 3 muuhun kryoviaaliin, 3 kustakin analyysistä asetetaan alkuperäiseksi (O) ja kaksoiskappale (D), kolminkertainen. (T) vastaavasti. Sen jälkeen plasmanäytettä sisältävät kryoviaalit säilytetään -70±10 °C:ssa.

Analyyttinen menetelmä Drospirenonin ja etinyyliestradiolin pitoisuus plasmassa määritetään kansainvälisten ohjeiden/talon sisäisen SOP:n mukaisesti käyttämällä UPLC-MS/MS-menetelmää.

Farmakokineettiset parametrit Drospirenoni Ensisijainen farmakokineettinen parametri: Cmax, AUC0→72 ja toissijainen farmakokineettinen parametri: Tmax, T1/2, Kel määritetään analyyttien plasmapitoisuustiedoista.

Etinyyliestradioli Ensisijainen farmakokineettinen parametri: Cmax, AUC0→t, AUC0→∞ ja sekundaarinen farmakokineettinen parametri: Tmax, T1/2, Kel, AUC % Extrap määritetään analyyttien plasmapitoisuustiedoista.

Tilastollinen analyysi Drospirenonin ANOVA, kaksi yksipuolista bioekvivalenssitestiä log-muunnetuille farmakokineettisille parametreille Cmax, AUC0→72 suoritetaan.

Ethinyl Estradiol ANOVA, kaksi yksipuolista bioekvivalenssitestiä log-muunnetuille farmakokineettisille parametreille Cmax, AUC0→t, AUC0→∞ suoritetaan.

Bioekvivalenssin hyväksymiskriteerit Drospirenoni Jotta testi- ja vertailuvalmisteiden drospirenonin Cmax:n 90 %:n CI:n, AUC0→72:n olisi oltava 80–125 % logaritmiltaan muunnetuille tiedoille, drospirenoni voidaan katsoa bioekvivalenssiksi. Bioekvivalentti, etinyyliestradiolin 90 % CI:n Cmax, AUC0→t, AUC0→∞ testi- ja vertailuvalmisteiden tulee olla välillä 80–125 % log-muunnetuille tiedoille.