Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaiheen II/III kliininen tutkimus AK104:stä tai lumelääkkeestä yhdessä kemoterapian kanssa toissijaisena tai useampana linjana toistuvan tai metastaattisen nenänielun karsinooman (NPC) hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta; 2. Keratinoitumaton erilaistunut tai erilaistumaton nenänielun karsinooma, jonka patologia on vahvistanut; 3. Potilaille, joilla on uusiutuva ja metastaattinen nenänielun karsinooma, jotka eivät ole oikeutettuja paikalliseen hoitoon ja jotka täyttävät Kansainvälisen syöväntorjuntaliiton ja Amerikan syövän sekakomitean (UICC/AJCC) määrittelyn asteittaisen järjestelmän (8. painos) määritelmän, paikallinen hoito viittaa pääasiassa kasvainten vastaiseen hoitoon liittyviin toimenpiteisiin, mukaan lukien leikkaus, radiotaajuusablaatio, transhepaattinen valtimon kemoembolisaatio (TACE), sädehoito (lukuun ottamatta potilaita, joilla on luumetastaaseja). Paikallisesti sopiva sädehoitoannos oireiden lievittämiseksi) 4. Potilaat, joilla on nenänielun karsinooman uusiutuminen ja etäpesäkkeitä, jotka epäonnistuivat ensilinjan hoidossa; 5.ECOG-suorituskykypisteet 0 tai 1; 6. RECIST1.1-arviointikriteerien mukaan mitattavissa oleva leesio on vähintään yksi, ja aiemmin esimerkiksi sädehoitoa saanut leesio voidaan katsoa kohdeleesioksi, jos taudin etenemisestä on objektiivista näyttöä. 7. Potilaiden on toimitettava kudosnäytteet kolmen vuoden kuluessa ennen ilmoittautumista. 8. Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta; 9. Elinelinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset (ei verikomponentteja, solujen kasvutekijöitä, valkaisulääkkeitä, trombosytofyyttejä tai anemiaa korjaavia lääkkeitä sallita 14 vrk ennen seulontaa): · Neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥1,5×109/ L · Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l; · Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (huom: hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl verensiirron tai muun toimenpiteen seurauksena on hyväksyttävä); · Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl; · Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ALT ja AST ≤ 1,5 x ULN; Jos maksassa on etäpesäkkeitä, ALAT ja ASAT ovat alle 5 kertaa ULN. Kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (käyttämällä CockcroftGaultin standardikaavaa, katso liite II); 10. Lisääntymisiässä olevien naisten, joilla on steriloimaton seksikumppani, tulee käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää; 11. Steriloimattomien miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuslääkkeen viimeisen käytön päivästä 1. päivään 120. päivään; 12. Tietoinen suostumus on allekirjoitettu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi allergia 5-Fu:lle, sisplatiinille, gemsitabiinille, muille monoklonaalisille vasta-aineille tai jollekin CTLA-4- ja PD1-kaksispesifisten vasta-aineiden komponenteille; Aiemmin CTLA-4- ja PD1-spesifistä vasta-ainehoitoa käytettiin samanaikaisesti. 2. hänellä oli muu suuri leikkaus kuin nenänielun syöpädiagnoosi 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai sen odotettiin vaativan suurta leikkausta tutkimusjakson aikana; 3. Kohdeella on mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai hänellä on ollut autoimmuunisairaus (esim., mutta ei rajoittuen: interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta; Potilaat, joilla on vitiligo tai astma, joka on ollut täydellisessä remissiossa lapsuudessa voi olla aikuisia ilman väliintuloa. Astmapotilaita, jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä, ei otettu mukaan); 4. Koehenkilöt käyttivät immunosuppressantteja tai systeemistä tai imeytyvää paikallista hormonihoitoa immunosuppressiivisiin tarkoituksiin (prednisonin tai muiden terapeuttisten hormonien annokset > 10 mg/vrk) ja jatkoivat käyttöä 2 viikkoa ennen ilmoittautumista; 5. Tunnettu kohde on aiemmin allerginen makromolekyyliproteiinivalmisteen aineosille; 6. Potilaalla on kliinisesti oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä (esim. aivoturvotus, hormonaalisen hoidon tarve tai aivometastaasien eteneminen); Muut aggressiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 7,5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia (paranevan näköisiä) pahanlaatuisia kasvaimia, kuten ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, virtsarakon, kohdunkaulan ja rintojen pinnalliset syövät in situ; 8. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana, paitsi vitiligo, hiustenlähtö, Grave-tauti, psoriaasi tai ihottuma, joka ei ole vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain stabiilia hormonikorvaushoitoa (autoimmuunikilpirauhastulehduksen vuoksi) tyypin 1 diabetes, joka vaatii vain vakaan annoksen insuliinikorvaushoitoa; Lapsuuden astma, joka on parantunut täysin aikuisiässä ilman väliintuloa tai perussairaus, joka ei uusiudu, ellei ulkoisten tekijöiden stimuloima; 9. Aktiivinen tai aikaisempi tulehduksellinen suolistosairaus (kuten Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen ripuli); 10. Systeeminen glukokortikoidihoito (annos, joka vastaa 10 mg/vrk prednisonia) tai muita immunosuppressantteja vaaditaan seitsemän ensimmäisen päivän aikana tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annosta. 11. joilla on allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto; 12. Ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli ensimmäisten kuuden kuukauden aikana ilmoittautumisesta; 13. Ensimmäisen neljän viikon aikana ilmoittautumisesta oli nekroottisia pesäkkeitä, jotka tutkijat ajattelivat olevan mahdollinen vakavan verenvuodon lähde;14. Interstitiaalinen keuhkokuume historia; 15. Aktiivinen tuberkuloosi historia; 16. Vakavia infektioita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoa vaativat komplikaatiot, sepsis tai vaikea keuhkokuume, ilmaantuu neljän viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; 17. Aktiiviset infektiot, jotka vaativat järjestelmällistä hoitoa; 18. Hoitamaton krooninen hepatiitti B tai krooninen HBVDNA≥1000IU/ml tai aktiivinen hepatiitti C. Ei-aktiiviset HBsAg-kantajat, stabiili hepatiitti B hoidon jälkeen (HBVDNA < 1000IU/ml) ja parantunut C-hepatiitti voidaan sisällyttää. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineille, voidaan ottaa mukaan vain, jos heillä on negatiivinen HCVRNA-testi. 19. Suuri leikkaushistoria 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttökertaa; 20. On olemassa aivokalvon etäpesäke tai aktiivinen aivometastaasi; 21. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä; 22. Myrkyllisyysongelmat, joita ei ole ratkaistu edellisen kasvaimia estävän hoidon aikana ja jotka on määritelty ratkaisemattomiksi NCICTCAEv5.0:n tasolle 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määriteltyihin tasoihin, paitsi hiustenlähtö. 23. Eläviä heikennettyjä rokotteita annettiin 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai eläviä heikennettyjä rokotteita suunniteltiin annettavaksi tutkimusjakson aikana. 24. Tunnettu vakava allergia muille monoklonaalisille vasta-aineille; 25. raskaana olevat tai imettävät naiset; 26. sinulla on kliinisiä oireita tai sydänsairauksia, jotka eivät ole hyvin hallinnassa, kuten: ① sydämen vajaatoiminta NYHA2 tai sitä korkeampi; ② Epästabiili angina pectoris; ③ Sydäninfarkti tapahtui 1 vuoden sisällä; Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä supraventrikulaarisia tai ventrikulaarisia rytmihäiriöitä, jotka vaativat hoitoa tai toimenpiteitä; 27. Koehenkilöillä oli aktiivinen infektio tai selittämätön kuume >38,5 astetta seulonnan aikana tai ennen aloitusannostusta (tutkijan määrityksen mukaan ryhmään voidaan sisällyttää kasvaimesta johtuva kuume); •28. Allerginen AK104-aineosille; 29. Potilaalla on tunnettu historia psykotrooppisten aineiden väärinkäytöstä, alkoholin väärinkäytöstä tai huumeiden käytöstä; 30. Tutkijan arvion mukaan koehenkilöillä on muita tekijöitä, jotka voivat johtaa tutkimuksen pakolliseen lopettamiseen, kuten muut vakavat yhdistelmähoitoa vaativat sairaudet (mukaan lukien mielisairaudet), vakavat poikkeavuudet laboratoriotutkimuksissa sekä perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka voivat vaikuttaa koehenkilöiden turvallisuus tai testitietojen ja näytteiden kerääminen.