Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase II/III klinische studie met AK104 of Placebo in combinatie met chemotherapie als tweedelijns of meerdere lijnen voor recidiverend of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom (NPC)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar; 2. Niet-verhoornd gedifferentieerd of ongedifferentieerd nasofarynxcarcinoom bevestigd door pathologie; 3. Voor patiënten met recidiverend en gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom die niet in aanmerking komen voor lokale behandeling en voldoen aan de definitie van het stadiëringssysteem (8e editie) van de International Union against Cancer en de American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), verwijst lokale behandeling voornamelijk naar op maatregelen die verband houden met antitumorbehandeling, waaronder chirurgie, radiofrequente ablatie, transhepatische arteriële chemo-embolisatie (TACE), radiotherapie (behalve voor patiënten met botmetastasen). Een lokaal geschikte dosis radiotherapeutische therapie voor symptomatische verlichting) 4. Patiënten met een recidief van het nasofarynxcarcinoom en metastasen bij wie de eerstelijnsbehandeling niet heeft gefaald; 5.ECOG-prestatiescore 0 of 1; 6. Er is ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST1.1-evaluatiecriteria, en een laesie die eerder bijvoorbeeld bestralingstherapie heeft ondergaan, kan als een doellaesie worden beschouwd als er objectief bewijs is van ziekteprogressie. 7. Patiënten moeten binnen drie jaar vóór inschrijving weefselmonsters verstrekken; 8. Verwachte overleving ≥3 maanden; 9. De functies van vitale organen voldoen aan de volgende vereisten (binnen 14 dagen vóór de screening zijn geen bloedbestanddelen, celgroeifactoren, bleekmedicijnen, trombocytofytica of bloedarmoedecorrectiemedicijnen toegestaan): · Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/ L· Bloedplaatjes ≥100×109/l; · Hemoglobine ≥8,0 g/dl (opmerking: hemoglobine ≥8,0 g/dl via bloedtransfusie of andere interventie is aanvaardbaar); · Serumalbumine ≥2,8 g/dl; · Bilirubine ≤ 1,5x ULN, ALT en AST ≤ 1,5x ULN; Als er levermetastasen zijn, zijn ALT en AST minder dan 5 keer ULN. Creatinineklaring ≥50 ml/min (met behulp van de standaard CockcroftGault-formule, zie bijlage II); 10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een niet-gesteriliseerde seksuele partner hebben, moeten ten minste één zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken; 11. Niet-gesteriliseerde mannen met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken vanaf dag 1 tot dag 120 van het laatste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; 12. Er is een geïnformeerde toestemming ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van allergie voor 5-Fu, cisplatine, gemcitabine, andere monoklonale antilichamen of een component van CTLA-4 en PD1 bispeciale antilichamen; In het verleden werden CTLA-4 en PD1-specifieke antilichaamtherapie gelijktijdig gebruikt. 2. binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie een grote operatie heeft ondergaan anders dan de diagnose van nasofarynxcarcinoom, of naar verwachting een grote operatie nodig had tijdens de onderzoeksperiode; 3. De proefpersoon heeft een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot: interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie; proefpersonen met vitiligo of astma die is in volledige remissie in de kindertijd kunnen volwassenen zonder enige interventie zijn. Patiënten met astma die medische interventie met bronchusverwijders nodig hadden, waren niet inbegrepen); 4. De proefpersonen gebruikten immunosuppressiva of systemische of absorbeerbare lokale hormoontherapie voor immunosuppressieve doeleinden (doses >10 mg prednison of andere therapeutische hormonen per dag) en bleven deze gebruiken binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving; 5. Bekende persoon is eerder allergisch voor ingrediënten van macromoleculaire eiwitpreparaten; 6. De patiënt heeft klinisch symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (bijv. hersenoedeem, behoefte aan hormonale interventie of progressie van hersenmetastasen); Andere agressieve maligniteiten binnen 7,5 jaar, behalve lokaal geneesbare (lijken te genezen) maligniteiten zoals basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige kankers van de blaas, baarmoederhals en borst in situ; 8. Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling in de afgelopen twee jaar nodig is, met uitzondering van vitiligo, alopecia, ernstige ziekte, psoriasis of eczeem waarvoor in de afgelopen twee jaar geen systemische behandeling nodig was, hypothyreoïdie waarvoor alleen stabiele hormoonsubstitutietherapie nodig is (als gevolg van auto-immuunthyroïditis) diabetes type 1 waarvoor alleen insulinevervangingstherapie met een stabiele dosis nodig is; Astma bij kinderen dat op volwassen leeftijd volledig is genezen zonder tussenkomst, of een primaire ziekte die niet terugkeert tenzij gestimuleerd door externe factoren; 9. Actieve of eerdere inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree); 10. Systemische behandeling met glucocorticoïden (dosis equivalent aan 10 mg/dag prednison) of andere immunosuppressiva zijn vereist binnen de eerste zeven dagen na de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. 11. Als u een allogene orgaantransplantatie of een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie heeft ondergaan; 12. Gastro-intestinale perforatie of fistel binnen de eerste zes maanden na inschrijving; 13. Er waren necrotische foci binnen de eerste vier weken na inschrijving waarvan de onderzoekers dachten dat dit een potentiële bron van ernstige bloedingen zou kunnen zijn;14. Geschiedenis van interstitiële pneumonie; 15. Geschiedenis van actieve tuberculose; 16. Ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking, treden op binnen vier weken voorafgaand aan de eerste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel; 17. Actieve infecties die een systematische behandeling vereisen; 18. Onbehandelde chronische hepatitis B of chronische HBVDNA ≥1000 IE/ml of actieve hepatitis C. Niet-actieve HBsAg-dragers, stabiele hepatitis B na behandeling (HBVDNA < 1000 IE/ml) en genezen hepatitis C kunnen worden opgenomen. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen kunnen alleen worden ingeschreven als zij negatief testen op HCVRNA. 19. Voorgeschiedenis van grote operaties binnen 30 dagen vóór de eerste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel; 20. Er sprake is van meningeale metastasen of actieve hersenmetastasen; 21. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen; 22. Toxiciteitsproblemen die onopgelost zijn ten tijde van de eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als onopgelost tot niveau 0 of 1 van NCICTCAEv5.0, of niveaus gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van haarverlies. 23. Levende verzwakte vaccins werden toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel, of het was de bedoeling dat levende verzwakte vaccins tijdens de onderzoeksperiode zouden worden toegediend. 24. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor andere monoklonale antilichamen; 25. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; 26. Als u klinische symptomen of hartziekten heeft die niet goed onder controle zijn, zoals: ① hartfalen van NYHA2 of hoger; ② Instabiele angina pectoris; ③ Myocardinfarct vond plaats binnen 1 jaar; Patiënten met klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen; 27. Proefpersonen hadden een actieve infectie of onverklaarde koorts >38,5 graden tijdens de screening of voorafgaand aan de initiële dosering (zoals bepaald door de onderzoeker, kunnen proefpersonen met koorts als gevolg van een tumor in de groep worden opgenomen); •28. Allergisch voor AK104-ingrediënten; 29. De proefpersoon heeft een bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen, alcoholmisbruik of drugsgebruik; 30. Volgens het oordeel van de onderzoeker hebben de proefpersonen nog andere factoren die kunnen leiden tot gedwongen beëindiging van het onderzoek, zoals andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die een gecombineerde behandeling vereisen, ernstige afwijkingen in laboratoriumtests, en familiale of sociale factoren die van invloed kunnen zijn op de studie. de veiligheid van de proefpersonen, of het verzamelen van testgegevens en monsters.