Többközpontú, randomizált, kettős vak, II/III. fázisú klinikai vizsgálat az AK104-ről vagy a placebóról a kemoterápiával kombinálva, mint második vagy több vonal a visszatérő vagy metasztatikus orrgarat karcinóma (NPC) kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év és ≤75 év; 2. Nem keratinizált differenciált vagy differenciálatlan nasopharyngealis carcinoma, patológiásan igazolva; 3. A visszatérő és áttétes nasopharyngealis karcinómában szenvedő betegeknél, akik nem jogosultak helyi kezelésre, és megfelelnek a Nemzetközi Rákellenes Unió és az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (UICC/AJCC) stádiumrendszerének (8. kiadás) meghatározásának, a helyi kezelés elsősorban daganatellenes kezeléssel kapcsolatos intézkedésekre, beleértve a műtétet, rádiófrekvenciás ablációt, transzhepatikus artériás kemoembolizációt (TACE), sugárterápiát (kivéve a csontáttétben szenvedő betegeket). Helyileg megfelelő dózisú sugárterápiás terápia a tünetek enyhítésére) 4. nasopharyngealis carcinoma recidívában és áttétben szenvedő betegek, akiknél az első vonalbeli kezelés sikertelen volt; 5. ECOG teljesítmény pontszám 0 vagy 1; 6. A RECIST1.1 értékelési kritériumok szerint legalább egy mérhető elváltozás van, és a korábban például sugárkezelésben részesült elváltozás célelváltozásnak tekinthető, ha objektív bizonyíték van a betegség progressziójára. 7. A betegek kötelesek szövetmintát adni a felvételt megelőző három éven belül; 8. Várható túlélés ≥3 hónap; 9. A létfontosságú szervek funkciói megfelelnek az alábbi követelményeknek (vérkomponensek, sejtnövekedési faktorok, fehérítő, thrombocytophyticumok, vérszegénység korrekciós szerek nem megengedettek a szűrést megelőző 14 napon belül): · Neutrophil abszolút szám (ANC) ≥1,5×109/ L· Vérlemezkék ≥100×109/L; · Hemoglobin ≥8,0g/dl (megjegyzés: hemoglobin ≥8,0g/dl vérátömlesztés vagy egyéb beavatkozás révén elfogadható); · Szérum albumin ≥2,8g/dl; · Bilirubin ≤ 1,5x ULN, ALT és AST ≤ 1,5x ULN; Ha májmetasztázis van, az ALT és az AST a normálérték felső határának ötszörösénél kisebb. Kreatinin-clearance ≥50mL/perc (a szabványos CockcroftGault képlet alapján, lásd a II. mellékletet); 10. A nem sterilizált szexuális partnerrel rendelkező reproduktív korú nőknek legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk; 11. Fogamzóképes korú partnerrel rendelkező, nem sterilizált férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgált gyógyszer utolsó használatának 1. napjától a 120. napig; 12. A tájékozott beleegyezés aláírása megtörtént.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi allergia 5-Fu-ra, ciszplatinra, gemcitabinra, egyéb monoklonális antitestekre vagy a CTLA-4 és PD1 bispeciális antitestek bármely komponensére; A múltban a CTLA-4 és a PD1-specifikus antitest terápiát egyidejűleg alkalmazták. 2. A véletlen besorolást megelőző 28 napon belül a nasopharyngealis rák diagnózisától eltérő jelentős műtéten esett át, vagy a vizsgálati időszak alatt várhatóan jelentős műtétre volt szükség; 3. Az alanynak bármilyen aktív autoimmun betegsége van, vagy autoimmun betegség kórtörténetében szerepel (például, de nem kizárólagosan: interstitialis tüdőgyulladás, uveitis, enteritis, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis; vitiligóban vagy asztmában szenvedő alanyok teljes remisszióban gyermekkorban minden beavatkozás nélkül felnőttek is lehetnek.A hörgőtágítókkal végzett orvosi beavatkozást igénylő asztmás betegek nem szerepeltek); 4. Az alanyok immunszuppresszív célból immunszuppresszánsokat vagy szisztémás vagy felszívódó helyi hormonterápiát (prednizon vagy más terápiás hormonok napi adagja >10 mg) szedtek, és a felvételt megelőző 2 héten belül folytatták a használatát; 5. Az ismert alany korábban allergiás a makromolekuláris fehérjekészítmény összetevőire; 6. Az alanynak klinikai tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisai vannak (pl. agyödéma, hormonális beavatkozás szükségessége vagy agyi metasztázisok progressziója); Egyéb agresszív rosszindulatú daganatok 7,5 éven belül, kivéve a lokálisan gyógyítható (gyógyulni látszó) rosszindulatú daganatokat, mint például a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, a hólyag-, méhnyak- és mellrák felületes in situ; 8. Az elmúlt két évben szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség, kivéve a vitiligo, alopecia, Grave-kór, pikkelysömör vagy ekcéma, amely az elmúlt két évben nem igényelt szisztémás kezelést, csak stabil hormonpótló terápiát igénylő hypothyreosis (autoimmun pajzsmirigygyulladás miatt) , csak stabil dózisú inzulinpótló terápiát igénylő 1-es típusú cukorbetegség; Gyermekkori asztma, amely felnőttkorban beavatkozás nélkül teljesen meggyógyult, vagy elsődleges betegség, amely nem ismétlődik, kivéve, ha külső tényezők stimulálják; 9. Aktív vagy korábbi gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy krónikus hasmenés); 10. Szisztémás glükokortikoid terápia (10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózis) vagy egyéb immunszuppresszáns terápia szükséges a vizsgált gyógyszer kezdeti beadását követő hét napon belül. 11. Allogén szervátültetés vagy allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáció; 12. Gasztrointesztinális perforáció vagy fisztula a felvételt követő első hat hónapon belül; 13. A beiratkozás első négy hetében nekrotikus gócok voltak, amelyekről a kutatók úgy gondolták, hogy jelentős vérzés lehetséges forrásai lehetnek;14. Intersticiális tüdőgyulladás anamnézisében; 15. Aktív tuberkulózis anamnézisében; 16. Súlyos fertőzések, beleértve, de nem kizárólagosan a kórházi kezelést igénylő szövődményeket, szepszist vagy súlyos tüdőgyulladást, a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt négy héten belül jelentkeznek; 17. Aktív fertőzések, amelyek szisztematikus kezelést igényelnek; 18. Kezeletlen krónikus hepatitis B vagy krónikus HBVDNA≥1000IU/ml vagy aktív hepatitis C. Nem aktív HBsAg hordozók, kezelés után stabil hepatitis B (HBVDNA < 1000IU/ml) és gyógyított hepatitis C is beszámítható. A HCV antitestekre pozitív betegek csak akkor vehetők fel, ha HCVRNS-tesztjük negatív. 19. A vizsgálati gyógyszer első alkalmazása előtti 30 napon belüli nagy műtétek anamnézisében; 20. Meningeális metasztázis vagy aktív agyi áttét van; 21. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismételt vízelvezetést igénylő ascites; 22. A korábbi daganatellenes terápia idején megoldatlan toxicitási problémák, amelyek az NCICTCAEv5.0 0. vagy 1. szintjéig, vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szintig nem megoldottak, kivéve a hajhullást. 23. Élő attenuált vakcinákat a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 30 napon belül adtak be, vagy élő, legyengített vakcinákat terveztek beadni a vizsgálati időszak alatt. 24. Egyéb monoklonális antitestekkel szembeni súlyos allergia anamnézisében; 25. Terhes vagy szoptató nők; 26. Olyan klinikai tünetei vagy szívbetegségei vannak, amelyek nem jól kontrollálhatók, mint például: ① NYHA2 vagy magasabb szintű szívelégtelenség; ② instabil angina pectoris; ③ 1 éven belül szívinfarktus következett be; Klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai aritmiában szenvedő betegek, akik kezelést vagy beavatkozást igényelnek; 27. Az alanyok aktív fertőzése vagy megmagyarázhatatlan láza >38,5 fok volt a szűrés során vagy a kezdeti adagolás előtt (a vizsgáló megállapítása szerint a tumor miatti láz is beszámítható a csoportba); •28. Allergiás az AK104 összetevőkre; 29. Az alanynak ismert pszichotróp szerekkel való visszaélése, alkoholfogyasztása vagy kábítószer-használata volt; 30. A vizsgáló megítélése szerint az alanyok olyan egyéb tényezőkkel is rendelkeznek, amelyek a vizsgálat kényszerű befejezéséhez vezethetnek, például egyéb súlyos betegségek (beleértve a mentális betegségeket is), amelyek kombinált kezelést igényelnek, súlyos eltérések a laboratóriumi vizsgálatokban, valamint családi vagy társadalmi tényezők, amelyek befolyásolhatják. az alanyok biztonsága, vagy a vizsgálati adatok és minták gyűjtése.