Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, fase II/III klinisk forsøg med AK104 eller placebo i kombination med kemoterapi som andenlinje eller flere linjer for recidiverende eller metastatisk nasopharyngeal carcinom (NPC)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år og ≤75 år; 2. Ikke-keratiniseret differentieret eller udifferentieret nasopharyngeal carcinom bekræftet af patologi; 3. For patienter med recidiverende og metastatisk nasopharyngeal carcinom, som ikke er berettiget til lokal behandling og opfylder definitionen af ​​stadiesystemet (8. udgave) af International Union against Cancer og American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), refererer lokal behandling hovedsageligt til. til foranstaltninger relateret til antitumorbehandling, herunder kirurgi, radiofrekvensablation, transhepatisk arteriel kemoembolisering (TACE), strålebehandling (bortset fra patienter med knoglemetastaser). En lokalt passende dosis radioterapeutisk terapi til symptomatisk lindring) 4. Patienter med recidiv af nasopharyngeal carcinom og metastaser, som mislykkedes i førstelinjebehandlingen; 5.ECOG præstationsscore 0 eller 1; 6. Der er mindst én målbar læsion i henhold til RECIST1.1 evalueringskriterierne, og en læsion, der tidligere har modtaget for eksempel strålebehandling, kan betragtes som en mållæsion, hvis der er objektiv evidens for sygdomsprogression. 7. Patienter skal levere vævsprøver inden for tre år før indskrivning; 8. Forventet overlevelse ≥3 måneder; 9. Vitale organers funktioner opfylder følgende krav (ingen blodkomponenter, cellevækstfaktorer, hvidtemidler, trombocytofytika eller anæmikorrektion er tilladt inden for 14 dage før screening): · Neutrofil absolut antal (ANC) ≥1,5×109/ L· Blodplader ≥100×109/L; · Hæmoglobin ≥8,0g/dl (bemærk: Hæmoglobin ≥8,0g/dl gennem blodtransfusion eller anden intervention er acceptabelt); · Serumalbumin ≥2,8g/dL; · Bilirubin ≤ 1,5x ULN, ALT og AST≤ 1,5x ULN; Hvis der er levermetastaser, er ALAT og ASAT mindre end 5 gange ULN. Kreatininclearance ≥50 ml/min (ved at bruge standard CockcroftGault-formlen, se bilag II); 10. Kvinder i den fødedygtige alder, som har en usteriliseret seksuel partner, bør bruge mindst én yderst effektiv præventionsform; 11. Usteriliserede mænd med en partner i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv form for prævention fra dag 1 til dag 120 i den sidste brug af undersøgelseslægemidlet; 12. Informeret samtykke er underskrevet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere allergi over for 5-Fu, cisplatin, gemcitabin, andre monoklonale antistoffer eller en hvilken som helst komponent af CTLA-4 og PD1 bispecielle antistoffer; Tidligere blev CTLA-4- og PD1-specifik antistofterapi anvendt samtidigt. 2. Havde en større operation udover diagnose af nasopharyngeal cancer inden for 28 dage før randomisering eller forventedes at kræve større operation i undersøgelsesperioden; 3. Individet har en hvilken som helst aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom (f.eks., men ikke begrænset til: interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme; Individer med vitiligo eller astma, der har været i fuldstændig remission i barndommen kan være voksne uden nogen intervention.Patienter med astma, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, var ikke inkluderet); 4. Forsøgspersoner tog immunsuppressiva eller systemisk eller absorberbar lokal hormonbehandling til immunsuppressive formål (doser >10 mg/dag af prednison eller andre terapeutiske hormoner) og fortsatte med at bruge inden for 2 uger før indskrivning; 5. Kendt individ er tidligere allergisk over for makromolekylære proteinpræparatingredienser; 6. Individet har klinisk symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (f. hjerneødem, behov for hormonal intervention eller progression af hjernemetastaser); Andre aggressive maligniteter inden for 7,5 år, undtagen lokalt helbredelige (som ser ud til at helbrede) maligniteter såsom basal- eller pladecellekarcinom i huden, overfladiske kræftformer i blæren, livmoderhalsen og brystet in situ; 8. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de sidste to år, undtagen vitiligo, alopeci, alvorlig sygdom, psoriasis eller eksem, der ikke krævede systemisk behandling inden for de sidste to år, hypothyroidisme, der kun kræver stabil hormonsubstitutionsterapi (på grund af autoimmun thyroiditis) , type 1-diabetes, der kun kræver stabil dosis insulinerstatningsterapi; Børneastma, der er blevet fuldstændig helbredt i voksenalderen uden indgreb eller primær sygdom, der ikke opstår igen, medmindre det stimuleres af eksterne faktorer; 9. Aktiv eller tidligere inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré); 10. Systemisk glukokortikoidbehandling (dosis svarende til 10 mg/dag af prednison) eller andre immunsuppressiva er påkrævet inden for de første syv dage efter indledende administration af forsøgslægemidlet. 11. Under allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation; 12. Gastrointestinal perforation eller fistel inden for de første seks måneder efter tilmelding; 13. Der var nekrotiske foci inden for de første fire uger efter tilmeldingen, som forskerne troede kunne være en potentiel kilde til større blødninger;14. Historie om interstitiel lungebetændelse; 15. Historie om aktiv tuberkulose; 16. Alvorlige infektioner, herunder men ikke begrænset til komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse, forekommer inden for fire uger før den første påføring af forsøgslægemidlet; 17. Aktive infektioner, der kræver systematisk behandling; 18. Ubehandlet kronisk hepatitis B eller kronisk HBVDNA≥1000IU/ml eller aktiv hepatitis C. Ikke-aktive HBsAg-bærere, stabil hepatitis B efter behandling (HBVDNA < 1000IU/ml) og helbredt hepatitis C kan inkluderes. Patienter, der er positive for HCV-antistoffer, kan kun tilmeldes, hvis de tester negative for HCVRNA. 19. Anamnese med større operation inden for 30 dage før den første påføring af forsøgslægemidlet; 20. Der er meningeal metastase eller aktiv hjernemetastase; 21. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning; 22. Toksicitetsproblemer uløst på tidspunktet for tidligere antitumorbehandling, defineret som uløst til niveau 0 eller 1 af NCICTCAEv5.0, eller niveauer specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, undtagen hårtab. 23. Levende svækkede vacciner blev administreret inden for 30 dage før den første påføring af forsøgslægemidlet, eller levende svækkede vacciner var planlagt til at blive administreret i undersøgelsesperioden. 24. Kendt historie med svær allergi over for andre monoklonale antistoffer; 25. Gravide eller ammende kvinder; 26. Har kliniske symptomer eller hjertesygdomme, der ikke er godt kontrolleret, såsom: ① hjertesvigt af NYHA2 eller derover; ② Ustabil angina pectoris; ③ Myokardieinfarkt opstod inden for 1 år; Patienter med klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention; 27. Forsøgspersoner havde en aktiv infektion eller uforklarlig feber >38,5 grader under screening eller før initial dosering (som bestemt af investigator, kan forsøgspersoner Feber på grund af tumor inkluderes i gruppen); •28. Allergisk over for AK104 ingredienser; 29. Personen har en kendt historie med psykotropisk stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofbrug; 30. Ifølge efterforskerens vurdering har forsøgspersonerne andre faktorer, der kan føre til tvungen afslutning af undersøgelsen, såsom andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske sygdomme), der kræver kombineret behandling, alvorlige abnormiteter i laboratorieundersøgelser og familiemæssige eller sociale faktorer, der kan påvirke forsøgspersonernes sikkerhed eller indsamling af testdata og prøver.