Многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II/III AK104 или плацебо в сочетании с химиотерапией в качестве второй линии или нескольких линий при рецидивирующей или метастатической карциноме носоглотки (NPC)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет; 2. неороговевающий дифференцированный или недифференцированный рак носоглотки, подтвержденный патологией; 3. Для пациентов с рецидивирующей и метастатической карциномой носоглотки, которым не показано местное лечение и которые соответствуют определению системы стадирования (8-е издание) Международного союза борьбы с раком и Американского объединенного комитета по раку (UICC/AJCC), местное лечение в основном относится к к мероприятиям, связанным с противоопухолевым лечением, включая хирургическое вмешательство, радиочастотную абляцию, чреспеченочную артериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), лучевую терапию (кроме больных с костными метастазами). Подходящая для местного применения доза лучевой терапии для облегчения симптомов) 4. Пациенты с рецидивом и метастазами рака носоглотки, у которых лечение первой линии оказалось неэффективным; 5. Оценка эффективности ECOG 0 или 1; 6. Имеется по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки RECIST1.1, а поражение, которое ранее подвергалось, например, лучевой терапии, может считаться целевым поражением, если есть объективные доказательства прогрессирования заболевания. 7. Пациенты должны предоставить образцы тканей в течение трех лет до включения в исследование; 8. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев; 9. Функции жизненно важных органов соответствуют следующим требованиям (в течение 14 дней до скрининга запрещается прием компонентов крови, факторов роста клеток, отбеливающих препаратов, тромбоцитофитов и средств для коррекции анемии): · Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/ L· Тромбоциты ≥100×109/л; · Гемоглобин ≥8,0 г/дл (примечание: допустимо содержание гемоглобина ≥8,0 г/дл при переливании крови или другом вмешательстве); · Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл; · Билирубин < 1,5 раза выше ВГН, АЛТ и АСТ < 1,5 раза выше ВГН; При наличии метастазов в печени уровни АЛТ и АСТ менее чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы. Клиренс креатинина ≥50 мл/мин (по стандартной формуле CockcroftGault, см. Приложение II); 10. Женщинам репродуктивного возраста, имеющим нестерилизованного полового партнера, следует использовать хотя бы один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью; 11. Нестерилизованные мужчины, имеющие партнера детородного возраста, должны использовать высокоэффективную форму контроля над рождаемостью с 1 по 120 день после последнего применения исследуемого препарата; 12. Информированное согласие подписано.

Критерий исключения:

1. Предыдущая аллергия на 5-Fu, цисплатин, гемцитабин, другие моноклональные антитела или любой компонент биспециальных антител CTLA-4 и PD1; В прошлом терапия CTLA-4 и PD1-специфичными антителами использовалась одновременно. 2. Перенесли серьезное хирургическое вмешательство, кроме диагностики рака носоглотки, в течение 28 дней до рандомизации или ожидалось, что потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования; 3. У субъекта имеется какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, помимо прочего: интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз; субъекты с витилиго или астмой, перенесшие полная ремиссия в детском возрасте может быть у взрослых без какого-либо вмешательства. Больные бронхиальной астмой, требующие медикаментозного вмешательства с применением бронходилятаторов, не включались); 4. Субъекты принимали иммунодепрессанты, системную или местную рассасывающуюся гормональную терапию с иммуносупрессивными целями (дозы > 10 мг/день преднизолона или других терапевтических гормонов) и продолжали принимать их в течение 2 недель до включения в исследование; 5. У известного субъекта ранее была аллергия на ингредиенты препарата макромолекулярного белка; 6. У субъекта имеются клинически симптоматические метастазы в центральную нервную систему (например, отек головного мозга, необходимость гормонального вмешательства или прогрессирование метастазов в головной мозг); Другие агрессивные злокачественные новообразования в течение 7,5 лет, за исключением местно излечимых (предположительно излечимых) злокачественных новообразований, таких как базально- или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, шейки матки и молочной железы in situ; 8. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних двух лет, за исключением витилиго, алопеции, болезни тяжелой степени, псориаза или экземы, которые не требовали системного лечения в течение последних двух лет, гипотиреоза, требующего только стабильной заместительной гормональной терапии (из-за аутоиммунного тиреоидита). диабет 1 типа, требующий только заместительной терапии инсулином в стабильных дозах; Детская астма, полностью излеченная во взрослом возрасте без вмешательства, или первичное заболевание, которое не рецидивирует, если не стимулируется внешними факторами; 9. Активное или предшествующее воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея); 10. Системная терапия глюкокортикоидами (доза, эквивалентная 10 мг преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами необходима в течение первых семи дней после первоначального введения исследуемого препарата. 11. Наличие аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; 12. Желудочно-кишечная перфорация или свищ в течение первых шести месяцев после включения в исследование; 13. В течение первых четырех недель после включения в исследование были обнаружены некротические очаги, которые, по мнению исследователей, могли быть потенциальным источником сильного кровотечения;14. Интерстициальная пневмония в анамнезе; 15. История активного туберкулеза; 16. Серьезные инфекции, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию, возникают в течение четырех недель до первого применения исследуемого препарата; 17. Активные инфекции, требующие систематического лечения; 18. Нелеченый хронический гепатит В или хронический HBVDNA≥1000 МЕ/мл или активный гепатит С. Могут быть включены неактивные носители HBsAg, стабильный гепатит В после лечения (HBVDNA < 1000 МЕ/мл) и излеченный гепатит С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С могут быть включены в исследование только в том случае, если их анализ на вирус вируса гепатита С отрицательный. 19. В анамнезе обширные хирургические вмешательства в течение 30 дней до первого применения исследуемого препарата; 20. Имеются менингеальные метастазы или активные метастазы в головной мозг; 21. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования; 22. Проблемы токсичности, не решенные на момент предшествующей противоопухолевой терапии, определяемые как нерешенные до уровня 0 или 1 NCICTCAEv5.0 или уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением выпадения волос. 23. Живые аттенуированные вакцины вводили в течение 30 дней до первого применения исследуемого препарата или планировалось введение живых аттенуированных вакцин в течение периода исследования. 24. Известная история тяжелой аллергии на другие моноклональные антитела; 25. Беременные или кормящие женщины; 26. Имеются клинические симптомы или заболевания сердца, которые плохо контролируются, например: ① сердечная недостаточность NYHA2 или выше; ② Нестабильная стенокардия; ③ Инфаркт миокарда произошел в течение 1 года; Пациенты с клинически значимыми наджелудочковыми или желудочковыми аритмиями, требующими лечения или вмешательства; 27. У субъектов была активная инфекция или необъяснимая лихорадка >38,5 градусов во время скрининга или до первоначального введения дозы (по определению исследователя, субъекты с лихорадкой, вызванной опухолью, могут быть включены в группу); •28. Аллергия на ингредиенты AK104; 29. Субъект имеет известную историю злоупотребления психотропными веществами, алкоголем или употреблением наркотиков; 30. По мнению исследователя, у субъектов имеются другие факторы, которые могут привести к принудительному прекращению исследования, такие как другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, серьезные отклонения в лабораторных исследованиях, а также семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъектов или сбор тестовых данных и образцов.