Un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, de phase II/III sur AK104 ou un placebo en association avec une chimiothérapie en deuxième intention ou plus pour le carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique (NPC)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans et ≤75 ans ; 2. Carcinome nasopharyngé différencié ou indifférencié non kératinisé confirmé par pathologie ; 3. Pour les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé récidivant et métastatique qui ne sont pas éligibles au traitement local et répondent à la définition du système de stadification (8e édition) de l'Union internationale contre le cancer et de l'American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), le traitement local fait principalement référence aux mesures liées au traitement antitumoral, notamment la chirurgie, l'ablation par radiofréquence, la chimioembolisation artérielle transhépatique (TACE), la radiothérapie (sauf pour les patients présentant des métastases osseuses). Une dose localement appropriée de traitement radiothérapeutique pour le soulagement des symptômes) 4. Patients présentant une récidive de carcinome nasopharyngé et des métastases qui ont échoué au traitement de première intention ; 5. Score de performance ECOG 0 ou 1 ; 6. Il existe au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation RECIST1.1, et une lésion ayant déjà reçu, par exemple, une radiothérapie, peut être considérée comme une lésion cible s'il existe des preuves objectives de progression de la maladie. 7. Les patients doivent fournir des échantillons de tissus dans les trois ans précédant l'inscription ; 8. Survie attendue ≥ 3 mois ; 9. Les fonctions des organes vitaux répondent aux exigences suivantes (aucun composant sanguin, facteur de croissance cellulaire, médicament blanchissant, thrombocytophytique ou médicament correcteur de l'anémie n'est autorisé dans les 14 jours précédant le dépistage) : · Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/ L· Plaquettes ≥100×109/L ; · Hémoglobine ≥8,0 g/dl (remarque : l'hémoglobine ≥8,0 g/dl par transfusion sanguine ou autre intervention est acceptable) ; · Albumine sérique ≥2,8 g/dL ; · Bilirubine ≤ 1,5x LSN, ALT et AST ≤ 1,5x LSN ; En cas de métastases hépatiques, l'ALT et l'AST sont inférieures à 5 fois la LSN. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (en utilisant la formule standard CockcroftGault, voir Annexe II) ; dix. Les femmes en âge de procréer qui ont un partenaire sexuel non stérilisé devraient utiliser au moins une forme de contraception très efficace ; 11. Les hommes non stérilisés ayant un partenaire en âge de procréer doivent utiliser une forme de contraception très efficace du jour 1 au jour 120 de la dernière utilisation du médicament à l'étude ; 12. Le consentement éclairé a été signé.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'allergie au 5-Fu, au cisplatine, à la gemcitabine, à d'autres anticorps monoclonaux ou à tout composant des anticorps bispéciaux CTLA-4 et PD1 ; Dans le passé, la thérapie par anticorps spécifiques de CTLA-4 et PD1 était utilisée simultanément. 2. A subi une intervention chirurgicale majeure autre qu'un diagnostic de cancer du nasopharynx dans les 28 jours précédant la randomisation ou devrait nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude ; 3. Le sujet a une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune (par exemple, mais sans s'y limiter : pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie ; sujets atteints de vitiligo ou d'asthme qui ont été en rémission complète dans l'enfance peuvent être des adultes sans aucune intervention. Les patients asthmatiques nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs n'ont pas été inclus) ; 4. Les sujets prenaient des immunosuppresseurs ou une hormonothérapie locale systémique ou résorbable à des fins immunosuppressives (doses > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones thérapeutiques) et ont continué à les utiliser dans les 2 semaines précédant l'inscription ; 5. Le sujet connu est préalablement allergique aux ingrédients de la préparation de protéines macromoléculaires ; 6. Le sujet présente des métastases du système nerveux central cliniquement symptomatiques (par ex. œdème cérébral, nécessité d'une intervention hormonale ou progression des métastases cérébrales) ; Autres tumeurs malignes agressives dans un délai de 7,5 ans, à l'exception des tumeurs malignes localement curables (semblant guérir) telles que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, les cancers superficiels de la vessie, du col de l'utérus et du sein in situ ; 8. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années, à l'exception du vitiligo, de l'alopécie, de la maladie grave, du psoriasis ou de l'eczéma n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années, hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif stable (en raison d'une thyroïdite auto-immune) , diabète de type 1 nécessitant uniquement une insulinothérapie substitutive à dose stable ; Asthme infantile qui a été complètement guéri à l'âge adulte sans intervention ou maladie primaire qui ne se reproduit pas à moins d'être stimulée par des facteurs externes ; 9. Maladie inflammatoire intestinale active ou antérieure (telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique) ; dix. Une corticothérapie systémique (dose équivalente à 10 mg/jour de prednisone) ou d'autres immunosuppresseurs sont nécessaires dans les sept premiers jours suivant l'administration initiale du médicament expérimental. 11. Avoir une allogreffe d'organe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ; 12. Perforation gastro-intestinale ou fistule au cours des six premiers mois suivant l'inscription ; 13. Des foyers nécrotiques sont apparus au cours des quatre premières semaines suivant l'inscription et les chercheurs pensaient qu'ils pourraient être une source potentielle d'hémorragie majeure ;14. Antécédents de pneumonie interstitielle ; 15. Antécédents de tuberculose active ; 16. Des infections graves, y compris, mais sans s'y limiter, des complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie grave, surviennent dans les quatre semaines précédant la première application du médicament expérimental ; 17. Infections actives nécessitant un traitement systématique ; 18.Hépatite B chronique non traitée ou ADNHBV chronique ≥ 1 000 UI/ml ou hépatite C active. Les porteurs non actifs de l'Ag HBs, l'hépatite B stable après le traitement (ADNHBV < 1 000 UI/ml) et l'hépatite C guérie peuvent être inclus. Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-VHC ne peuvent être inscrits que s'ils ont un test négatif pour l'ARNVHC. 19. Antécédents d'intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant la première application du médicament expérimental ; 20. Il existe des métastases méningées ou des métastases cérébrales actives ; 21. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété ; 22. Problèmes de toxicité non résolus au moment du traitement antitumoral précédent, définis comme non résolus au niveau 0 ou 1 de NCICTCAEv5.0, ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion, sauf perte de cheveux. 23. Des vaccins vivants atténués ont été administrés dans les 30 jours précédant la première application du médicament expérimental, ou des vaccins vivants atténués devaient être administrés pendant la période d'étude. 24. Antécédents connus d'allergie sévère à d'autres anticorps monoclonaux ; 25. Femmes enceintes ou allaitantes ; 26. Présentez des symptômes cliniques ou des maladies cardiaques qui ne sont pas bien contrôlés, tels que : ① insuffisance cardiaque de NYHA2 ou supérieur ; ② Angine de poitrine instable ; ③ Un infarctus du myocarde est survenu dans un délai d'un an ; Patients présentant des arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ; 27. Les sujets présentaient une infection active ou une fièvre inexpliquée > 38,5 degrés lors du dépistage ou avant l'administration initiale (tel que déterminé par l'investigateur, les sujets ayant une fièvre due à une tumeur peuvent être inclus dans le groupe) ; •28. Allergique aux ingrédients AK104 ; 29. Le sujet a des antécédents connus d'abus de substances psychotropes, d'abus d'alcool ou de consommation de drogues ; 30. Selon le jugement de l'investigateur, les sujets présentent d'autres facteurs pouvant conduire à l'arrêt forcé de l'étude, tels que d'autres maladies graves (y compris une maladie mentale) nécessitant un traitement combiné, de graves anomalies dans les tests de laboratoire et des facteurs familiaux ou sociaux pouvant affecter la sécurité des sujets ou la collecte de données de test et d’échantillons.