Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze II/III AK104 nebo placeba v kombinaci s chemoterapií jako druhá linie nebo více linií pro recidivující nebo metastatický karcinom nosohltanu (NPC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let a ≤75 let; 2. patologicky potvrzený nekeratinizovaný diferencovaný nebo nediferencovaný karcinom nosohltanu; 3. Pro pacienty s recidivujícím a metastatickým karcinomem nosohltanu, kteří nejsou způsobilí pro lokální léčbu a splňují definici stagingového systému (8. vydání) Mezinárodní unie proti rakovině a American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), se lokální léčba týká především na opatření související s protinádorovou léčbou, včetně chirurgického zákroku, radiofrekvenční ablace, transhepatické arteriální chemoembolizace (TACE), radioterapie (s výjimkou pacientů s kostními metastázami). Lokálně vhodná dávka radioterapeutické terapie pro úlevu od symptomů) 4. Pacienti s recidivou a metastázou karcinomu nosohltanu, u kterých selhala léčba první volby; 5. ECOG výkonnostní skóre 0 nebo 1; 6. Existuje alespoň jedna měřitelná léze podle hodnotících kritérií RECIST1.1 a léze, která byla dříve podrobena například radiační terapii, může být považována za cílovou lézi, pokud existují objektivní důkazy o progresi onemocnění. 7. Pacienti jsou povinni poskytnout vzorky tkáně do tří let před zařazením; 8. Očekávané přežití ≥3 měsíce; 9. Funkce životně důležitých orgánů splňují následující požadavky (do 14 dnů před screeningem nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, bělící léky, trombocytofytika nebo léky na korekci anémie): · Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/ L· krevní destičky ≥100×109/l; · Hemoglobin ≥8,0 g/dl (poznámka: Hemoglobin ≥8,0 g/dl prostřednictvím krevní transfuze nebo jiného zákroku je přijatelný); · Sérový albumin ≥2,8g/dl; · Bilirubin ≤ 1,5x ULN, ALT a AST≤ 1,5x ULN; Pokud jsou metastázy v játrech, ALT a AST jsou nižší než 5krát ULN. Clearance kreatininu ≥50 ml/min (při použití standardního vzorce CockcroftGault, viz příloha II); 10. Ženy v reprodukčním věku, které mají nesterilizovaného sexuálního partnera, by měly používat alespoň jednu vysoce účinnou formu antikoncepce; 11. Nesterilizovaní muži s partnerkou v plodném věku musí používat vysoce účinnou formu antikoncepce od 1. do 120. dne posledního užití studovaného léku; 12. Byl podepsán informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí historie alergie na 5-Fu, cisplatinu, gemcitabin, jiné monoklonální protilátky nebo jakoukoli složku bispeciálních protilátek CTLA-4 a PD1; V minulosti se současně používala terapie CTLA-4 a specifická protilátka PD1. 2. Prodělali větší chirurgický zákrok jiný než diagnózu rakoviny nosohltanu během 28 dnů před randomizací nebo se očekávalo, že bude vyžadovat větší chirurgický zákrok během období studie; 3. Subjekt má jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např., ale bez omezení na: intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza; Subjekty s vitiligem nebo astmatem, které bylo v kompletní remisi v dětství mohou být dospělí bez jakékoli intervence. Nebyli zahrnuti pacienti s astmatem vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatancii); 4. Subjekty užívaly imunosupresiva nebo systémovou nebo absorbovatelnou lokální hormonální terapii pro imunosupresivní účely (dávky >10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů) a pokračovaly v užívání během 2 týdnů před zařazením; 5. Známý subjekt je dříve alergický na složky přípravku makromolekulárního proteinu; 6. Subjekt má klinicky symptomatické metastázy centrálního nervového systému (např. edém mozku, potřeba hormonální intervence nebo progrese mozkových metastáz); Jiné agresivní malignity do 7,5 roku, kromě lokálně vyléčitelných (zdánlivě vyléčitelných) malignit, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchové karcinomy močového měchýře, děložního čípku a prsu in situ; 8. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních dvou let, kromě vitiliga, alopecie, Graveovy choroby, psoriázy nebo ekzému, které nevyžadovaly systémovou léčbu v posledních dvou letech, hypotyreóza vyžadující pouze stabilní hormonální substituční léčbu (v důsledku autoimunitní tyreoiditidy) , diabetes typu 1 vyžadující pouze stabilní dávku inzulínové substituční terapie; Dětské astma, které bylo v dospělosti zcela vyléčeno bez intervence nebo primární onemocnění, které se neopakuje, pokud není stimulováno vnějšími faktory; 9. Aktivní nebo předchozí zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem); 10. Systémová terapie glukokortikoidy (dávka ekvivalentní 10 mg/den prednisonu) nebo jiná imunosupresiva je nutná během prvních sedmi dnů od počátečního podání hodnoceného léku. 11. po alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk; 12. Gastrointestinální perforace nebo píštěl během prvních šesti měsíců od zařazení do studie; 13. Během prvních čtyř týdnů po zařazení se objevila nekrotická ložiska, o kterých se výzkumníci domnívali, že by mohly být potenciálním zdrojem velkého krvácení;14. Intersticiální pneumonie v anamnéze; 15. Anamnéza aktivní tuberkulózy; 16. Závažné infekce, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepsi nebo těžký zápal plic, se objeví během čtyř týdnů před první aplikací hodnoceného léku; 17. Aktivní infekce, které vyžadují systematickou léčbu; 18. Neléčená chronická hepatitida B nebo chronická HBVDNA ≥ 1000 IU/ml nebo aktivní hepatitida C. Mohou být zahrnuti neaktivní přenašeči HBsAg, stabilní hepatitida B po léčbě (HBVDNA < 1000 IU/ml) a vyléčená hepatitida C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, mohou být zařazeni pouze v případě, že mají negativní test na HCVRNA. 19. Anamnéza velkého chirurgického zákroku do 30 dnů před první aplikací hodnoceného léku; 20. Existuje meningeální metastáza nebo aktivní mozková metastáza; 21. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž; 22. Problémy s toxicitou nevyřešené v době předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyřešené do úrovně 0 nebo 1 NCICTCAEv5.0 nebo úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou ztráty vlasů. 23. Živé atenuované vakcíny byly podávány během 30 dnů před první aplikací zkoumaného léčiva nebo bylo plánováno podávání živých oslabených vakcín během období studie. 24. Známá anamnéza těžké alergie na jiné monoklonální protilátky; 25. Těhotné nebo kojící ženy; 26. Máte klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako jsou: ① srdeční selhání NYHA2 nebo vyšší; ② Nestabilní angina pectoris; ③ K infarktu myokardu došlo během 1 roku; Pacienti s klinicky významnými supraventrikulárními nebo ventrikulárními arytmiemi vyžadujícími léčbu nebo intervenci; 27. Subjekty měly aktivní infekci nebo nevysvětlitelnou horečku >38,5 stupně během screeningu nebo před počátečním dávkováním (jak určil zkoušející, subjekty lze do skupiny zahrnout horečka způsobená nádorem); •28. Alergický na složky AK104; 29. Subjekt má známou historii zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo užívání drog; 30. Podle úsudku zkoušejícího mají subjekty další faktory, které mohou vést k nucenému ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné abnormality v laboratorních testech a rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo sběr testovacích dat a vzorků.