Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, klinische Phase-II/III-Studie mit AK104 oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie als Zweitlinien- oder Mehrlinientherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom (NPC)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre; 2. Nicht keratinisiertes differenziertes oder undifferenziertes Nasopharynxkarzinom, bestätigt durch Pathologie; 3. Für Patienten mit rezidivierendem und metastasiertem Nasopharynxkarzinom, die nicht für eine lokale Behandlung in Frage kommen und die Definition des Staging-Systems (8. Ausgabe) der International Union against Cancer und des American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) erfüllen, bezieht sich die lokale Behandlung hauptsächlich auf die lokale Behandlung auf Maßnahmen im Zusammenhang mit der Antitumorbehandlung, einschließlich Operation, Radiofrequenzablation, transhepatische arterielle Chemoembolisation (TACE), Strahlentherapie (außer bei Patienten mit Knochenmetastasen). Eine lokal angemessene Dosis einer Strahlentherapie zur Linderung der Symptome) 4. Patienten mit Nasopharynxkarzinom-Rezidiven und Metastasen, bei denen die Erstlinienbehandlung versagt hat; 5.ECOG-Leistungsbewertung 0 oder 1; 6. Es gibt mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST1.1-Bewertungskriterien, und eine Läsion, die zuvor beispielsweise einer Strahlentherapie unterzogen wurde, kann als Zielläsion betrachtet werden, wenn objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen. 7. Patienten müssen innerhalb von drei Jahren vor der Aufnahme Gewebeproben abgeben; 8. Erwartetes Überleben ≥3 Monate; 9. Die Funktionen lebenswichtiger Organe erfüllen die folgenden Anforderungen (innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening sind keine Blutbestandteile, Zellwachstumsfaktoren, Aufheller, Thrombozytophytika oder Medikamente zur Anämiekorrektur erlaubt): · Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/ L· Thrombozyten ≥100×109/L; · Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Hinweis: Hämoglobin ≥8,0 g/dl durch Bluttransfusion oder andere Eingriffe ist akzeptabel); · Serumalbumin ≥2,8 g/dl; · Bilirubin ≤ 1,5x ULN, ALT und AST≤ 1,5x ULN; Bei Lebermetastasen betragen ALT und AST weniger als das Fünffache des oberen Normalwerts. Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (unter Verwendung der Standardformel von CockcroftGault, siehe Anhang II); 10. Frauen im gebärfähigen Alter, die einen unsterilisierten Sexualpartner haben, sollten mindestens eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden; 11. Unsterilisierte Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen vom ersten Tag bis zum 120. Tag der letzten Einnahme des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden; 12. Die Einverständniserklärung wurde unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer Allergie gegen 5-Fu, Cisplatin, Gemcitabin, andere monoklonale Antikörper oder einen Bestandteil der bispeziellen CTLA-4- und PD1-Antikörper; In der Vergangenheit wurden CTLA-4- und PD1-spezifische Antikörpertherapie gleichzeitig eingesetzt. 2. Hatte innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation außer der Diagnose eines Nasopharynxkarzinoms oder es wurde erwartet, dass während des Studienzeitraums eine größere Operation erforderlich sein würde; 3. Der Proband hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B., aber nicht beschränkt auf: interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose; Probanden mit Vitiligo oder Asthma in vollständiger Remission im Kindesalter können Erwachsene ohne jegliche Intervention sein. Patienten mit Asthma, die eine medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren erforderten, wurden nicht berücksichtigt); 4. Die Probanden nahmen Immunsuppressiva oder eine systemische oder resorbierbare lokale Hormontherapie zu immunsuppressiven Zwecken ein (Dosen >10 mg Prednison oder andere therapeutische Hormone pro Tag) und setzten die Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung fort; 5. Bekanntermaßen ist die Person zuvor allergisch gegen die Inhaltsstoffe makromolekularer Proteinpräparate. 6. Das Subjekt weist klinisch symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem auf (z. B. Hirnödem, Notwendigkeit einer hormonellen Intervention oder Fortschreiten von Hirnmetastasen); Andere aggressive bösartige Erkrankungen innerhalb von 7,5 Jahren, mit Ausnahme lokal heilbarer (zu heilender) bösartiger Erkrankungen wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Krebs der Blase, des Gebärmutterhalses und der Brust in situ; 8. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erfordert, außer Vitiligo, Alopezie, schwere Krankheit, Psoriasis oder Ekzeme, die innerhalb der letzten zwei Jahre keine systemische Behandlung erforderten, Hypothyreose, die nur eine stabile Hormonersatztherapie erfordert (aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis) , Typ-1-Diabetes, der nur eine Insulinersatztherapie mit stabiler Dosis erfordert; Asthma im Kindesalter, das im Erwachsenenalter ohne Intervention vollständig geheilt wurde, oder Grunderkrankung, die nur dann wieder auftritt, wenn sie durch äußere Faktoren stimuliert wird; 9. Aktive oder frühere entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall); 10. Eine systemische Glukokortikoidtherapie (Dosis entsprechend 10 mg Prednison pro Tag) oder andere Immunsuppressiva sind innerhalb der ersten sieben Tage nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erforderlich. 11. Eine allogene Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation haben; 12. Magen-Darm-Perforation oder -Fistel innerhalb der ersten sechs Monate nach der Einschreibung; 13. Innerhalb der ersten vier Wochen nach der Einschreibung kam es zu nekrotischen Herden, von denen die Forscher annahmen, dass sie eine potenzielle Quelle schwerer Blutungen darstellen könnten;14. Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonie; 15. Vorgeschichte aktiver Tuberkulose; 16. Schwerwiegende Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung, treten innerhalb von vier Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats auf; 17. Aktive Infektionen, die eine systematische Behandlung erfordern; 18. Unbehandelte chronische Hepatitis B oder chronische HBVDNA ≥ 1000 IE/ml oder aktive Hepatitis C. Nicht aktive HBsAg-Träger, stabile Hepatitis B nach der Behandlung (HBVDNA < 1000 IE/ml) und geheilte Hepatitis C können eingeschlossen werden. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, können nur aufgenommen werden, wenn sie negativ auf HCVRNA getestet wurden. 19. Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats; 20. Es liegt eine meningeale Metastasierung oder eine aktive Hirnmetastasierung vor; 21. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert; 22. Zum Zeitpunkt der vorherigen Antitumortherapie ungelöste Toxizitätsprobleme, definiert als ungelöst auf Stufe 0 oder 1 von NCICTCAEv5.0 oder auf in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Stufen, mit Ausnahme von Haarausfall. 23. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe wurden innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats verabreicht, oder es war geplant, während des Studienzeitraums abgeschwächte Lebendimpfstoffe zu verabreichen. 24. Bekannte schwere Allergie gegen andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte; 25. Schwangere oder stillende Frauen; 26. klinische Symptome oder Herzerkrankungen haben, die nicht gut kontrolliert werden, wie zum Beispiel: ① Herzinsuffizienz von NYHA2 oder höher; ② Instabile Angina pectoris; ③ Myokardinfarkt trat innerhalb eines Jahres auf; Patienten mit klinisch signifikanten supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern; 27. Die Probanden hatten während des Screenings oder vor der ersten Dosierung eine aktive Infektion oder unerklärliches Fieber über 38,5 Grad (nach Feststellung des Prüfarztes können Probanden mit tumorbedingtem Fieber in die Gruppe aufgenommen werden); •28. Allergisch gegen AK104-Inhaltsstoffe; 29. Die Person hat eine bekannte Vorgeschichte von Missbrauch psychotroper Substanzen, Alkoholmissbrauch oder Drogenkonsum; 30. Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen bei den Probanden weitere Faktoren vor, die zu einem erzwungenen Abbruch der Studie führen können, wie z. B. andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegende Auffälligkeiten bei Labortests sowie familiäre oder soziale Faktoren, die sich auswirken können die Sicherheit der Probanden oder die Sammlung von Testdaten und Proben.