En multisenter, randomisert, dobbeltblind, fase II/III klinisk studie av AK104 eller placebo i kombinasjon med kjemoterapi som andrelinje eller flere linjer for tilbakevendende eller metastatisk nasofaryngeal karsinom (NPC)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år og ≤75 år; 2. Ikke-keratinisert differensiert eller udifferensiert nasofaryngealt karsinom bekreftet av patologi; 3. For pasienter med residiverende og metastatisk nasofaryngealt karsinom som ikke er kvalifisert for lokal behandling og oppfyller definisjonen av stadiesystemet (8. utgave) av International Union against Cancer og American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), refererer lokalbehandling hovedsakelig til tiltak knyttet til antitumorbehandling, inkludert kirurgi, radiofrekvensablasjon, transhepatisk arteriell kjemoembolisering (TACE), strålebehandling (unntatt pasienter med benmetastaser). En lokalt passende dose stråleterapi for symptomatisk lindring) 4. Pasienter med residiv av nasofarynxkarsinom og metastaser som mislyktes i førstelinjebehandling; 5. ECOG ytelsesscore 0 eller 1; 6. Det er minst én målbar lesjon i henhold til RECIST1.1 evalueringskriteriene, og en lesjon som tidligere har mottatt for eksempel strålebehandling kan betraktes som en mållesjon dersom det er objektive bevis på sykdomsprogresjon. 7. Pasienter er pålagt å gi vevsprøver innen tre år før registrering; 8. Forventet overlevelse ≥3 måneder; 9. Funksjonene til vitale organer oppfyller følgende krav (ingen blodkomponenter, cellevekstfaktorer, blekingsmedisiner, trombocytofytika eller anemikorrigerende legemidler er tillatt innen 14 dager før screening): · Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1,5×109/ L· Blodplater ≥100×109/L; · Hemoglobin ≥8.0g/dl (merk: Hemoglobin ≥8.0g/dl gjennom blodoverføring eller annen intervensjon er akseptabelt); · Serumalbumin ≥2,8g/dL; · Bilirubin ≤ 1,5x ULN, ALT og AST≤ 1,5x ULN; Hvis det er levermetastaser, er ALAT og ASAT mindre enn 5 ganger ULN. Kreatininclearance ≥50 ml/min (ved bruk av standard CockcroftGault-formel, se vedlegg II); 10. Kvinner i reproduktiv alder som har en usterilisert seksuell partner bør bruke minst én svært effektiv form for prevensjon; 11. Usteriliserte menn med en partner i fertil alder må bruke en svært effektiv form for prevensjon fra dag 1 til dag 120 av siste bruk av studiemedikamentet; 12. Informert samtykke er signert.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere allergi mot 5-Fu, cisplatin, gemcitabin, andre monoklonale antistoffer eller en hvilken som helst komponent av CTLA-4 og PD1 bispesielle antistoffer; Tidligere ble CTLA-4- og PD1-spesifikk antistoffterapi brukt samtidig. 2. Hadde større operasjoner annet enn diagnose av nasofaryngeal kreft innen 28 dager før randomisering eller forventet å kreve større operasjon i løpet av studieperioden; 3. Personen har en hvilken som helst aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom (f.eks., men ikke begrenset til: interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose; personer med vitiligo eller astma som har vært i fullstendig remisjon i barndommen kan være voksne uten intervensjon. Pasienter med astma som krever medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer ble ikke inkludert); 4. Forsøkspersonene tok immunsuppressiva, eller systemisk eller absorberbar lokal hormonbehandling for immunsuppressive formål (doser >10 mg/dag av prednison eller andre terapeutiske hormoner) og fortsatte å bruke innen 2 uker før registrering; 5. Kjent individ er tidligere allergisk mot ingredienser til makromolekylære proteinpreparater; 6. Personen har klinisk symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (f. hjerneødem, behov for hormonell intervensjon eller progresjon av hjernemetastaser); Andre aggressive maligniteter innen 7,5 år, unntatt lokalt kurerbare (som ser ut til å kurere) maligniteter som basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk kreft i blæren, livmorhalsen og brystet in situ; 8. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste to årene, bortsett fra vitiligo, alopecia, alvorlig sykdom, psoriasis eller eksem som ikke krevde systemisk behandling i løpet av de siste to årene, hypotyreose som kun krever stabil hormonbehandling (på grunn av autoimmun tyreoiditt) , diabetes type 1 som kun krever stabil dose insulinerstatningsterapi; Barneastma som har blitt fullstendig kurert i voksen alder uten intervensjon eller primær sykdom som ikke gjentar seg med mindre stimulert av ytre faktorer; 9. Aktiv eller tidligere inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré); 10. Systemisk glukokortikoidbehandling (dose tilsvarende 10 mg/dag med prednison) eller andre immundempende midler er nødvendig innen de første syv dagene etter den første administrasjonen av forsøkslegemidlet. 11. Å ha allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon; 12. Gastrointestinal perforering eller fistel i løpet av de første seks månedene etter registrering; 1. 3. Det var nekrotiske foci i løpet av de første fire ukene etter registrering som forskerne trodde kunne være en potensiell kilde til større blødninger;14. Historie med interstitiell lungebetennelse; 15. Historie om aktiv tuberkulose; 16. Alvorlige infeksjoner, inkludert, men ikke begrenset til, komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse, sepsis eller alvorlig lungebetennelse, oppstår innen fire uker før første påføring av undersøkelsesmedisinen; 17. Aktive infeksjoner som krever systematisk behandling; 18. Ubehandlet kronisk hepatitt B eller kronisk HBVDNA≥1000IU/ml eller aktiv hepatitt C. Ikke-aktive HBsAg-bærere, stabil hepatitt B etter behandling (HBVDNA < 1000IU/ml) og kurert hepatitt C kan inkluderes. Pasienter som er positive for HCV-antistoffer kan kun registreres hvis de tester negativt for HCVRNA. 19. Anamnese med større operasjoner innen 30 dager før den første påføringen av undersøkelsesmedisinen; 20. Det er meningeal metastase eller aktiv hjernemetastase; 21. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering; 22. Toksisitetsproblemer uløst på tidspunktet for tidligere antitumorbehandling, definert som uløst til nivå 0 eller 1 av NCICTCAEv5.0, eller nivåer spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene, bortsett fra hårtap. 23. Levende svekkede vaksiner ble administrert innen 30 dager før den første påføringen av undersøkelsesmedisinen, eller levende svekkede vaksiner ble planlagt administrert i løpet av studieperioden. 24. Kjent historie med alvorlig allergi mot andre monoklonale antistoffer; 25. Gravide eller ammende kvinner; 26. Har kliniske symptomer eller hjertesykdommer som ikke er godt kontrollert, for eksempel: ① hjertesvikt av NYHA2 eller høyere; ② Ustabil angina pectoris; ③ Hjerteinfarkt oppstod innen 1 år; Pasienter med klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier som krever behandling eller intervensjon; 27. Forsøkspersonene hadde en aktiv infeksjon eller uforklarlig feber >38,5 grader under screening eller før initial dosering (som bestemt av etterforskeren, kan pasienter Feber på grunn av svulst inkluderes i gruppen); •28. Allergisk mot AK104 ingredienser; 29. Personen har en kjent historie med psykotropisk rusmisbruk, alkoholmisbruk eller narkotikabruk; 30. I følge etterforskerens vurdering har forsøkspersonene andre faktorer som kan føre til tvungen avslutning av studien, som andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever kombinert behandling, alvorlige avvik i laboratorietester og familie- eller sosiale faktorer som kan påvirke sikkerheten til forsøkspersonene, eller innsamling av testdata og prøver.