Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase II/III su AK104 o placebo in combinazione con chemioterapia come seconda linea o più linee per il carcinoma nasofaringeo (NPC) ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni e ≤75 anni; 2. Carcinoma nasofaringeo differenziato o indifferenziato non cheratinizzato confermato dalla patologia; 3. Per i pazienti con carcinoma nasofaringeo ricorrente e metastatico che non sono eleggibili al trattamento locale e soddisfano la definizione del sistema di stadiazione (8a edizione) dell'Unione internazionale contro il cancro e dell'American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), il trattamento locale si riferisce principalmente alle misure relative al trattamento antitumorale, tra cui la chirurgia, l’ablazione con radiofrequenza, la chemioembolizzazione arteriosa transepatica (TACE), la radioterapia (ad eccezione dei pazienti con metastasi ossee). Una dose localmente appropriata di terapia radioterapeutica per il sollievo dei sintomi) 4. Pazienti con recidiva di carcinoma nasofaringeo e metastasi che hanno fallito il trattamento di prima linea; 5. Punteggio di prestazione ECOG 0 o 1; 6. Esiste almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione RECIST1.1 e una lesione che ha ricevuto in precedenza, ad esempio, radioterapia può essere considerata una lesione target se esiste evidenza oggettiva di progressione della malattia. 7. I pazienti sono tenuti a fornire campioni di tessuto entro tre anni prima dell'arruolamento; 8. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi; 9. Le funzioni degli organi vitali soddisfano i seguenti requisiti (non sono consentiti componenti del sangue, fattori di crescita cellulare, farmaci sbiancanti, trombocitofitici o farmaci per la correzione dell'anemia nei 14 giorni precedenti lo screening): · Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/ L· Piastrine ≥100×109/L; · Emoglobina ≥ 8,0 g/dl (nota: è accettabile un'emoglobina ≥ 8,0 g/dl attraverso trasfusioni di sangue o altri interventi); · Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL; · Bilirubina ≤ 1,5x ULN, ALT e AST≤ 1,5x ULN; Se sono presenti metastasi epatiche, ALT e AST sono inferiori a 5 volte ULN. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula standard di CockcroftGault, vedere Allegato II); 10. Le donne in età riproduttiva che hanno un partner sessuale non sterilizzato dovrebbero utilizzare almeno una forma di controllo delle nascite altamente efficace; 11. Gli uomini non sterilizzati con un partner in età fertile devono utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace dal giorno 1 al giorno 120 dell'ultimo utilizzo del farmaco in studio; 12. Il consenso informato è stato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi precedente di allergia a 5-Fu, cisplatino, gemcitabina, altri anticorpi monoclonali o qualsiasi componente degli anticorpi bispeciali CTLA-4 e PD1; In passato, la terapia con anticorpi specifici per CTLA-4 e PD1 veniva utilizzata contemporaneamente. 2. Ha subito un intervento chirurgico maggiore diverso dalla diagnosi di cancro rinofaringeo nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o si prevedeva che richiedesse un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio; 3. Il soggetto ha qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (ad esempio, ma non limitato a: polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo; Soggetti con vitiligine o asma che sono stati in remissione completa durante l'infanzia possono essere adulti senza alcun intervento. I pazienti con asma che necessitano di intervento medico con broncodilatatori non sono stati inclusi); 4. I soggetti assumevano immunosoppressori o terapia ormonale locale sistemica o assorbibile per scopi immunosoppressori (dosi >10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni terapeutici) e continuavano a utilizzarli nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento; 5. Soggetto noto precedentemente allergico agli ingredienti dei preparati proteici macromolecolari; 6. Il soggetto presenta metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche (ad es. edema cerebrale, necessità di intervento ormonale o progressione di metastasi cerebrali); Altri tumori maligni aggressivi entro 7,5 anni, ad eccezione dei tumori maligni localmente curabili (che sembrano guarire) come il carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, tumori superficiali della vescica, della cervice e della mammella in situ; 8. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni, ad eccezione di vitiligine, alopecia, malattia grave, psoriasi o eczema che non ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva stabile (a causa di tiroidite autoimmune) , diabete di tipo 1 che richiede solo terapia sostitutiva con insulina a dosaggio stabile; Asma infantile che è stata completamente curata in età adulta senza intervento o malattia primaria che non recidiva se non stimolata da fattori esterni; 9. Malattia infiammatoria intestinale attiva o pregressa (come morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica); 10. È necessaria una terapia sistemica con glucocorticoidi (dose equivalente a 10 mg/die di prednisone) o altri immunosoppressori entro i primi sette giorni dalla somministrazione iniziale del farmaco sperimentale. 11. Avere un trapianto di organi allogenico o un trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche; 12. Perforazione o fistola gastrointestinale entro i primi sei mesi dall'arruolamento; 13. Nelle prime quattro settimane dall'arruolamento si sono verificati focolai necrotici che i ricercatori ritenevano potessero essere una potenziale fonte di sanguinamento maggiore;14. Storia di polmonite interstiziale; 15. Storia di tubercolosi attiva; 16. Infezioni gravi, incluse ma non limitate a complicazioni che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave, si verificano entro quattro settimane prima della prima applicazione del farmaco sperimentale; 17. Infezioni attive che richiedono un trattamento sistematico; 18. Epatite cronica B non trattata o HBVDNA cronica ≥1000 UI/ml o epatite C attiva. Possono essere inclusi portatori di HBsAg non attivi, epatite B stabile dopo il trattamento (HBVDNA < 1000 UI/ml) ed epatite C guarita. I pazienti positivi agli anticorpi anti-HCV possono essere arruolati solo se risultano negativi al test anti-HCVRNA. 19. Storia di interventi chirurgici importanti entro 30 giorni prima della prima applicazione del farmaco sperimentale; 20. Sono presenti metastasi meningee o metastasi cerebrali attive; 21. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono ripetuti drenaggi; 22. Problemi di tossicità non risolti al momento della precedente terapia antitumorale, definiti come non risolti al livello 0 o 1 di NCICTCAEv5.0, o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione della caduta dei capelli. 23. I vaccini vivi attenuati sono stati somministrati entro 30 giorni prima della prima applicazione del farmaco sperimentale oppure era prevista la somministrazione di vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio. 24. Anamnesi nota di grave allergia ad altri anticorpi monoclonali; 25. Donne in gravidanza o in allattamento; 26. Presentano sintomi clinici o malattie cardiache non ben controllate, come: ① insufficienza cardiaca di NYHA2 o superiore; ② Angina pectoris instabile; ③ Infarto miocardico verificatosi entro 1 anno; Pazienti con aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento; 27. I soggetti avevano un'infezione attiva o febbre inspiegabile > 38,5 gradi durante lo screening o prima della dose iniziale (come determinato dallo sperimentatore, i soggetti con febbre dovuta al tumore possono essere inclusi nel gruppo); •28. Allergico agli ingredienti AK104; 29. Il soggetto ha una storia nota di abuso di sostanze psicotrope, abuso di alcol o uso di droghe; 30. Secondo il giudizio dello sperimentatore, i soggetti presentano altri fattori che potrebbero portare all'interruzione forzata dello studio, come altre malattie gravi (compresa la malattia mentale) che richiedono un trattamento combinato, gravi anomalie nei test di laboratorio e fattori familiari o sociali che possono influenzare la sicurezza dei soggetti o la raccolta di dati e campioni di test.