Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne fazy II/III dotyczące AK104 lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie drugiego rzutu lub więcej w leczeniu nawracającego lub przerzutowego raka nosowogardła (NPC)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat; 2. Nierogowaciejący, zróżnicowany lub niezróżnicowany rak nosowo-gardłowy potwierdzony patologią; 3. W przypadku pacjentów z nawrotowym i przerzutowym rakiem nosogardzieli, którzy nie kwalifikują się do leczenia miejscowego i spełniają definicję systemu stopni zaawansowania (8 edycja) Międzynarodowej Unii Przeciwnowotworowej i Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (UICC/AJCC), leczenie miejscowe odnosi się głównie do do działań związanych z leczeniem przeciwnowotworowym, w tym chirurgią, ablacją prądem o częstotliwości radiowej, przezwątrobową chemoembolizacją tętniczą (TACE), radioterapią (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do kości). Miejscowo odpowiednia dawka radioterapii w celu złagodzenia objawów) 4. Pacjenci z nawrotem raka nosowogardła i przerzutami, u których leczenie pierwszego rzutu nie powiodło się; 5. Wynik w zakresie wyników ECOG 0 lub 1; 6. Istnieje co najmniej jedna zmiana mierzalna zgodnie z kryteriami oceny RECIST1.1, a zmiana, która została wcześniej poddana np. radioterapii, może zostać uznana za zmianę docelową, jeśli istnieją obiektywne dowody postępu choroby. 7. Pacjenci mają obowiązek dostarczyć próbki tkanek w ciągu trzech lat przed rejestracją; 8. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy; 9. Funkcje narządów życiowych spełniają następujące wymagania (w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym nie są dozwolone żadne składniki krwi, czynniki wzrostu komórek, leki wybielające, trombocytofityczne i korygujące anemię): · Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/ L· Płytki krwi ≥100×109/L; · Hemoglobina ≥8,0g/dl (uwaga: dopuszczalna jest hemoglobina ≥8,0g/dl w wyniku transfuzji krwi lub innej interwencji); · Albumina surowicy ≥2,8g/dL; · Bilirubina ≤ 1,5x GGN, ALT i AST ≤ 1,5x GGN; Jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST są mniejsze niż 5-krotność GGN. Klirens kreatyniny ≥50 ml/min (stosując standardowy wzór CockcroftGault, patrz Aneks II); 10. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają niewysterylizowanego partnera seksualnego, powinny stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń; 11. Niesterylni mężczyźni mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od 1. do 120. dnia ostatniego użycia badanego leku; 12. Podpisano świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia alergii na 5-Fu, cisplatynę, gemcytabinę, inne przeciwciała monoklonalne lub którykolwiek składnik przeciwciał bispecyficznych CTLA-4 i PD1; W przeszłości stosowano jednocześnie terapię przeciwciałami specyficznymi dla CTLA-4 i PD1. 2. W ciągu 28 dni przed randomizacją przeszedł poważną operację inną niż rozpoznanie raka nosogardła lub spodziewano się, że będzie wymagał poważnej operacji w okresie badania; 3. U pacjenta występuje jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. między innymi: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; Pacjenci z bielactwem nabytym lub astmą, które w przeszłości występowały w całkowitej remisji w dzieciństwie mogą być dorośli bez żadnej interwencji. Nie uwzględniono pacjentów z astmą wymagającą interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela); 4. Pacjenci przyjmowali leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojową lub wchłanialną miejscową terapię hormonalną w celach immunosupresyjnych (dawki >10 mg/dobę prednizonu lub innych hormonów terapeutycznych) i kontynuowali ich stosowanie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania; 5. Znana osoba była wcześniej uczulona na składniki preparatu białek wielkocząsteczkowych; 6. U pacjenta występują klinicznie objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (np. obrzęk mózgu, konieczność interwencji hormonalnej lub progresja przerzutów do mózgu); Inne agresywne nowotwory złośliwe w ciągu 7,5 roku, z wyjątkiem nowotworów miejscowo wyleczalnych (pozornie wyleczalnych), takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego, szyjki macicy i piersi in situ; 8. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat, z wyjątkiem bielactwa nabytego, łysienia, choroby Grave’a, łuszczycy lub egzemy, która nie wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie stabilnej hormonalnej terapii zastępczej (z powodu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy) , cukrzyca typu 1 wymagająca wyłącznie terapii zastępczej insuliną w stałej dawce; Astma dziecięca, która została całkowicie wyleczona w wieku dorosłym bez interwencji lub choroba pierwotna, która nie nawraca, chyba że jest stymulowana czynnikami zewnętrznymi; 9. Aktywna lub występująca w przeszłości choroba zapalna jelit (taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka); 10. W ciągu pierwszych siedmiu dni od pierwszego podania badanego leku wymagane jest ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami (dawka odpowiadająca 10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. 11. po allogenicznym przeszczepieniu narządu lub allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych; 12. Perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od włączenia do badania; 13. W ciągu pierwszych czterech tygodni od włączenia do badania zaobserwowano ogniska martwicze, które zdaniem badaczy mogły być potencjalnym źródłem poważnego krwawienia;14. Historia śródmiąższowego zapalenia płuc; 15. Historia aktywnej gruźlicy; 16. Poważne infekcje, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc, występują w ciągu czterech tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; 17. Aktywne infekcje wymagające systematycznego leczenia; 18. Nieleczone przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub przewlekłe HBVDNA ≥1000IU/ml lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Można uwzględnić nieaktywnych nosicieli HBsAg, stabilnego wirusa zapalenia wątroby typu B po leczeniu (HBVDNA < 1000IU/ml) i wyleczone wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest pozytywny, mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy uzyskają ujemny wynik testu na obecność HCVRNA. 19. Historia poważnych operacji w ciągu 30 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; 20. Występują przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub aktywne przerzuty do mózgu; 21. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu; 22. Problemy toksyczności nierozwiązane w czasie poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nierozwiązane do poziomu 0 lub 1 NCICTCAEv5.0 lub poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem wypadania włosów. 23. Żywe, atenuowane szczepionki podano w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub planowano podać żywe, atenuowane szczepionki w okresie badania. 24. Znana historia ciężkiej alergii na inne przeciwciała monoklonalne; 25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 26. Masz objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak: ① niewydolność serca na poziomie NYHA2 lub wyższym; ② Niestabilna dławica piersiowa; ③ Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 1 roku; Pacjenci z klinicznie istotnymi nadkomorowymi lub komorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia lub interwencji; 27. W trakcie badań przesiewowych lub przed podaniem pierwszej dawki u pacjentów występowała aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 stopnia (wg oceny badacza do grupy można włączyć pacjentów z gorączką spowodowaną nowotworem); •28. Uczulony na składniki AK104; 29. Pacjent ma znaną historię nadużywania substancji psychotropowych, nadużywania alkoholu lub używania narkotyków; 30. Według oceny badacza u uczestników badania występują inne czynniki, które mogą prowadzić do przymusowego zakończenia badania, takie jak inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub gromadzenie danych testowych i próbek.